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【精彩回顾】王颖轶教授:驱动基因阴性NSCLC&抗血管联合化疗的价值

2021年11月11日
贝伐珠单抗
来源:肿瘤资讯

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,而如何规范肺癌的诊断与治疗,造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】,方便各位医生老师随时温故知新。

 

               
王颖轶
教授

北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师,硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会,青年精准诊疗分会,副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会,委员
北京癌症防治学会,免疫治疗不良事件管理专业委员会,副主任委员
北京癌症防治学会,肺癌免疫治疗专业委员会,常务委员
中国医药教育协会,肺部肿瘤专业委员会,委员
北京医学奖励基金会,肺癌青年委员会,常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会,委员
中国医师协会,结直肠肿瘤专业委员会青年委员会,委员
中国医疗促进会,神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心,化疗专业委员会,委员
北京肿瘤学会临床研究专委会,常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌,罕见病的发病机制和基因图谱建立,靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗,包括靶向治疗、免疫治疗等领域,擅长移动医疗管理及患者随访

本讲的重点是抗血管生成联合化疗在驱动基因阴性非小细胞肺癌治疗中的价值

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今天的讲座,希望大家带着问题一起走进我们的话题。

第一,驱动基因阴性非小细胞肺癌一线应用化疗联合抗血管生成的模式,是单药维持还是双药维持

第二,如果单药维持好,那么,是单独化疗维持还是抗血管生成维持好

这两个问题有着共通之处。

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一线治疗ECOG4599研究奠定了抗血管生成药物作为标准治疗的地位,化疗、免疫治疗也相继获批。2015年安维汀联合含铂双药化疗作为一线治疗在中国获批,包括真实世界的研究,目前都是除免疫治疗之外的主流。

二线治疗包括化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗,还有多靶点抗血管生成治疗,这些治疗手段逐渐将肺癌的治疗引向了精准,使得我们在临床工作中有了更多选择。

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回顾既往SWOG9509研究,该研究应用的是含铂双药化疗,OS只有8个月,有效率不到30%。

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在ECOG1594研究中应用四种含铂双药,无论是顺铂联合吉西他滨、顺铂联合多西他赛,还是卡铂联合紫杉醇、顺铂联合紫杉醇,含铂双药化疗OS也只有8个月,PFS是3-4个月,有效率20%。

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在“缺医少药”的那个年代,没有办法进行组织学分类,自然也就没有办法进行有效的延长生存,OS仅是8个月。

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培美曲塞的诞生,延长了非小细胞肺癌患者的生存期同时在组织学上进行分类,发现对于腺癌来说,培美曲塞联合铂类比吉西他滨联合铂类的效果更优。JMDB研究是当初最大的研究,纳入了1600个研究对象。

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PARAMOUT研究是针对非鳞非小细胞肺癌的病人,病情达到缓解的病人入组,同时考虑到伦理,培美曲塞对比安慰剂2:1维持。

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从图中可以看到自维持开始,培美曲塞组中位PFS能达到7.4个月,安慰剂组中位PFS只有5.8个月,力比泰组总体的OS是16个月,对比安慰剂组14个月,p值为0.0191,是有统计学差异的,因此维持治疗的生存更长。

不良反应方面,力比泰组3-4级以上的不良反应确实有增加,因为培美曲塞的平均耐受周期大概在9-10个周期,因此后期粘膜的副作用会显现,这跟培美曲塞的作用机制有关。

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抗血管生成治疗的出现能不能改变传统的化疗模式,或者说开辟新的维持治疗的模式?

我们先了解基础的知识:在整个肿瘤发展的过程中,血管生成都会参与。还有很多的因子,除了我们熟知的VEGF,还有血小板衍生因子、胎盘生长因子等。

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除了血管因子的因素,还包括一些理化因素以及血管通透性的问题。

治疗有效,能让血管正常化,同时减少血管的通透性,来控制肿瘤的生长。

反之,血管通透性增强,浆膜腔积液增多,生活质量也会下降。

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抗血管生成的靶向药物有很多种,我们都知道针对配体有相应的受体,即VEGF receptor=VEGFR。

贝伐珠单抗是拮抗VEGF配体的,受体中最常见的VEGFR2,它有两个拮抗剂,一个是雷莫芦单抗,另一类是胞内段的酪氨酸激酶抑制剂,针对单点VEGFR2是阿帕替尼,针对多点的包括安罗替尼、尼达尼布、瑞戈非尼、呋喹替尼、仑伐替尼,除了针对VEGFR1、2、3以外,还有针对血小板衍生因子等的多靶点药物。

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VEGF受体分为VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。它们相应的配体是不一样的,VEGF也会分为A、B、C、D、E,VEGFR1针对的是VEGF-A、VEGF-B和PIGF-1,VEGFR2对应的是VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD,VEGFR3对应VEGFC和VEGFD,实际上有什么不同?

VEGFR2主要分布在血管内皮,而VEGFR1主要分布在造血细胞,这就是为什么有时候用多靶点药物,也会出现血小板和白细胞的降低的情况。

VEGFR3分布在淋巴管干细胞,会对淋巴管内皮细胞存活产生影响,因此会有蛋白尿、咯血以及皮肤、手足等问题,甚至甲状腺功能的问题,都是与VEGFR3影响血供有关系。

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这张表对上张图是个更好的阐释,在血管内皮的增生、渗透、转移和抗凋亡的过程中,VEGFR2是起主要作用的。

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首先来说配体VEGF的抗体是贝伐单抗,经典研究有ECOG4599、SAiL 、BEYOND和AVAiL。

ECOG4599研究是在经典的紫杉醇联合卡铂的基础上加上安维汀,为什么选择紫杉醇联合卡铂?个人认为在既往的研究中,紫杉醇加卡铂的OS是最低的,PFS是最差的。当时加上抗血管生成治疗,并不是十分的被看好,因为它并没有明确的靶点,只是在动物试验,或者前期的I/II期的试验中探索过,看它是不是有血管内皮的表达来预测它的疗效,但预测并没有成功,研究者没有自信, 因此只能找“软柿子捏”,即与相对于弱的方案比较,才能取得好的效果。

无独有偶,AVAIL研究,GP联合安维汀是阴性的结果(临床上GP方案强,似乎比TP的副作用大)。ECOG4599研究安维汀的剂量是标准剂量15mg/kg,是比较大的剂量,因为国外的病人体表面积比较大。

一些前期的研究发现安维汀抗血管生成作用使中心型鳞癌病人咯血的倾向增加,因此入组排除中心型鳞癌患者。

另外还有一部分病人脑转移之后增加了脑卒中或者脑出血的风险,这部分病人也是排除的,怕影响整体治疗的疗效,但后续贝伐的三个经典的研究证实,对脑转移病人的效果还是不错的。

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基线特征就不赘述了,转移的部位还是比较多的,白种人为主,亚裔很少,由于亚裔的比例不超过20%,因此进入到中国的时候,就需要做桥接试验,即后面我们要讲的BEYOND研究。

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这个研究被称为驱动基因阴性的经典研究,它的地位不亚于IPASS研究。

因为它第一次将OS的数据推到了一年以上,在没有驱动基因的时代,这已经是相当惊艳的成绩了,PFS突破了半年,而实际上现在对于驱动基因阴性的病人,使用免疫治疗的生存期无非也只延长到了18个月。

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从安全性来说联合增加了一些副作用,但是属于可控范围内。

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SAiL研究同它名称大帆船一样寓意着美好,它入组的病人包括了东亚和欧美的病人,总体OS是14个月,中国人群的OS是18个月,欧美人群只有10个月,大家都认为中国帆船比美国帆船要好。

中国人体重相对小一点,贝伐单抗的剂量用的是7.5mg/kg,化疗方案是自选的,可以看到中国人的有效率也是比较高,达到70%左右,DCR达到100%,这个临床研究也是让当年相当一部分的病人获益。

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桥接研究是在这两个研究的基础上,由周彩存教授牵头完成,即BEYOND研究,研究中贝伐单抗的剂量为15mg/kg 。

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由于那个年代靶向药物还没有进入到EGFR突变为主导的时代,因此研究中还入组了一部分 EGFR突变阳性的病人,当然对照组也有不少EGFR突变阳性的病人,但两组的比例是差不多的。

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EGFR突变阳性的病人,化疗的效果比EGFR突变阴性的病人要好。

那么加入抗血管生成治疗手段后结果是不是也是这样?

我们可以看到在中国的数据确实像刚才我们说的,中国的帆船比外国的帆船要好,PFS已经达到了8.3个月,HR是0.33,虽然说不同的研究不能直接比较绝对值,但是我们可以比较HR。

化疗加贝伐组的OS延长到20.3个月,死亡风险下降43%,也是超过了国外的帆船,因此在国内还是取得了长足的进步。当然也有人在质疑,因为有一部分EGFR突变阳性的病人入组,但是后来2019年的排除EGFR突变阳性病人的真实数据告诉我们,这种联合抗血管生成的治疗中国确实要远超欧美。

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中位治疗8个周期左右,联合抗血管生成治疗后,由于患者的体力得到了改善,治疗肿瘤有效,它的耐受周期就更长,达到了11个周期。

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AVAiL研究是比较有意思的研究。我们说对于比较弱的,我们应该试着找“软柿子捏”,而这个研究对比的是相对较强的化疗方案吉西他滨联合铂类(GP方案),在ECOG1594研究里,吉西他滨联合铂类OS最长的达到8.4个月,与这样强大的对手对比,联合抗血管生成治疗,无论是联合7.5mg/kg还是联合15mg/kg,它能取得不错的结果吗?

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实际上我们发现,无论是PFS还是在OS,联合治疗对比安慰剂没有看到统计学的差异。

因此以后的方案还是应该以紫杉加铂类为基础,这样一个弱的方案就好比一个比较差的学生,来一个补习老师,他可能会起到补习老师的作用。但是一个比较强的学生,他就不需要补习老师来,没准补习老师还会拉他的后腿,耽误他的时间,增加副作用。

因此无论剂量是7.5mg/kg还是15mg/kg,联合GP方案都是阴性的结果。

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阳性结果的研究有两个,一个是ECOG4599,一个是BEYOND,我们的BEYOND研究超越了国外的ECOG4599,PFS、OS都是远远大于国外的,不良反应跟国外是一致的。

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国产的药物恩度是血管内皮抑制素,它没有相应的靶点,作用位点是不明的,在中国区长春瑞滨加顺铂联合恩度的治疗的方案,每天的剂量是7.5mg/m²,对比安慰剂组效果如何?

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可以看到有效率是35%:19%,跟BEYOND和ECOG4599的数据是差不多的,OS站到了一年以上,不良反应也是差不多的。

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恩度有一个针对恶性胸腹腔积液的特殊研究:将恩度直接注射入胸腔,包括恩度单药、顺铂单药,恩度加顺铂联合治疗三个组,主要终点是有效率,这里的有效率指胸水缓解的有效率。

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从基线特征可以看到既往化疗的病人占到2/3以上。

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单药组两组有效率都在40%左右,而联合组的有效率能达到63%,因此是有统计学差异的。

对于浆膜腔积液的病人,我们是可以联合注射的。

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TTP的结果也是一样:只要是含抗血管生成治疗,不论是A组还是C组,都比不含抗血管生成治疗的那一组时间要长。

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不良反应方面也没有发现特别的,联合组甚至还不如顺铂组高。

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还有二线的研究REVEL研究,一组是雷莫芦单抗联合多西他赛,一组是安慰剂联合多西他赛。

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从图中可以看到联合治疗的有效率是明显优于单药的,DCR也有延长,PFS是4.5个月对比3.0个月,OS是10.5个月对比9.1个月,都取得了统计学的差异,而且HR是不跨线的。

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尼达尼布是多靶点的药物,类似于安罗替尼,它由于含有成纤维生长因子(FGFR),因此在特发性肺间质纤维化中也起到独特的作用。

在后面的讲座中我们会讲到安罗替尼联合抗血管生成治疗,由于免疫治疗肺的间质纤维化的不良反应,联合安罗替尼的时候,由于它有成纤维生长因子的作用,会减少肺间质纤维化的发生,后续会跟大家逐步揭开抗血管生成治疗联合免疫治疗的面纱,当然我们要先讲经典的免疫治疗,抗血管生物治疗联合免疫治疗目前还并没有写进指南,因此首先要讲指南里有的,然后再讲探索性的。

书归正传,那么LUME-LUNG1研究的结果如何呢?

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从入组人群来说,既往用含铂方案的病人是比较多的,可以达到90%。

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PFS从2.7个月延长到3.4个月,取得了明显的统计学差异。

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OS从7.9个月延长到10.9个月,也取得了明显的统计学差异。

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DCR率稍微高一点,总体的有效率也并不是十分的理想。

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安全性方面并没有特别的不良反应。

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对于后续维持治疗,我们有怎么样的探索?

到底是选择化疗单药的维持,还是化疗单药联合抗血管生成的双药维持?

POINTBREAK研究入组人群是初治非鳞非小细胞肺癌。 JMDB研究中培美曲塞联合顺铂取得了优势,不良反应更小,维持治疗生存更长,我们用新型的化疗方式联合贝伐,挑战传统的卡铂加紫杉这种化疗方案联合贝伐,是不是能取得一个更好的结果?

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对于全部的人群,两组的OS差异并不太大,培美曲塞加卡铂联合贝伐组的PFS有一定的延长。

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维持治疗人群就是在全部的人群中,剔除病情无进展的那部分病人,只要缓解或者稳定的病人,这部分人群的OS有延长,但是大家会发现这里头并没有HR,也没有p值,因为这是非预设的亚组,它两组的基线并不是均衡的,因此没有HR,也没有统计学的意义,OS虽然也是延长的,但没有统计学的效能。

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POINTBREAK研究两组设计是不一样的,因此我们用AVAPERL这个研究:两组使用同样的诱导化疗方案,培美曲塞加顺铂,这时候它已经成为治疗的主流,在此基础上联合贝伐,之前证实了联合抗血管生物生成的治疗效果是不错的,直接跨过了诱导期的对比,我们要看的是维持治疗中是贝伐单药好,还是联合培美曲塞即双药维持会更好。

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基线特征并没有差异。

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自随机化开始指的是诱导化疗之后有效的病人,开始维持治疗的时候,双药维持比单药维持的PFS有了一倍的进步,p值是非常小的,总体的OS也有延长。

但由于这部分病人例数可能比较少,因此统计学上没有差异,p值也是遗憾的,HR也是跨线的,但是从PFS可以看到,患者如果用双药,如果能耐受,都能获得更好的无疾病进展的状态,同时生活质量也是好的。

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这是患者从诱导开始的 PFS和 OS的情况。

PFS是10.2个月对比6.6个月,有统计学差异。OS虽有延长,但没有统计学意义,HR也是跨线的。

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不良反应联合治疗确实是增加的,但是目前来说是可控的。

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2019年出现了重磅的研究即COMPASS研究。它进行了三组的维持,贝伐单药、培美曲塞单药以及双药维持。

之前的AVAPERL研究缺点是例数比较少,COMPASS研究规模大,例数多,希望能得到阳性的结果。

困惑大家许久的问题到底是双药维持好,还是单药维持好?如果单药维持好,是单药化疗好,还是单药抗血管生成治疗好,这个研究的设计填补了既往所有的空白。

贝伐单抗用的还是标准剂量15mg/kg。

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基线特征我们就不赘述了。

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PFS和OS从随机化开始,PFS有延长,p值是有明显的统计学差异,HR是0.67。

OS再次出现了遗憾,可以看到双药组与贝伐组先进行比较,OS从19.6个月延长到23.3个月,但很遗憾HR跨线一点点,p值非常接近0.05,仍没有统计学差异。因此这个实验想要作为指南的I类证据的推荐,就差了那么一点点。

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从一线诱导之后的PFS、OS这里不做赘述。

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安全性方面联合治疗组的不良反应确实会多一些。

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再来看另一个重磅研究即ECOG-ACRIN 5508研究。这个研究做了另外的方案,一开始诱导化疗我们用比较弱的方案,希望患者保持相对好的体力,之后进行换药的维持,维持方案为贝伐单药、培美曲塞单药、贝伐加培美双药。

培美主要的副作用有骨髓抑制,因此希望换培美之后维持的时间能更长。同时换药也希望能对那些本来对紫杉不敏感的细胞进行进一步的杀伤,贝伐的剂量还是15mg/kg。

三组的例数并不少,每组都在300例左右。

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以腺癌为主,三组转移的比例是一样的。

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主要终点是有效率,培美联合贝伐的有效率是21%,超过培美(19%)和贝伐(13%)。

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OS同样也再次出现了遗憾,虽然双药组比任何的一个单药组都要长,但是p值没有统计学差异。

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联合组PFS还是远远优越于单药组, 7.5个月对比5.1个月和4.2个月,是碾压式的胜利。

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多因素的分析里,实际上也并没有看到差异的因素。

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不良反应确实联合组多一点,但还是可控的。

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我们把几个维持治疗的研究对比看一看。

应用维持治疗耐受都在10个周期左右。PFS也是差不多的,在6-7个月,双药联合的维持治疗的时间也是差不多的,在10个月左右。双药的PFS比单药的PFS明显有延长,HR都取得了统计学的差异。

回顾一下指南,指南告诉我们一线方案可以选择培美曲塞加铂类,这是首选的方案。当然化疗方案可以选择紫杉加铂类或者吉西他滨加铂类。

维持治疗用原药维持或者换药维持都是可以的,换药维持是IIA类的证据。维持治疗方案要么是培美,要么是贝伐,都是IA类的推荐,双药维持并没有成为I类推荐证据。

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1.在驱动基因阴性NSCLC的治疗中,化疗联合抗血管生成药物,疗效是很不错的,延长了PFS,也延长了OS,患者能得到更大的获益。

2.双药维持对比单药维持略有优势,有PFS的优势,但是 OS虽然有延长,并没统计学的差异,对于体力好的病人是不错的选择。

3.抗血管生成治疗联合化疗的不良反应,是可以控制的,不良谱基本上是和化疗和抗血管生成单独应用的不良谱,基本上可以控制。

视频导引:

【轶说肺癌】王颖轶教授:驱动基因阴性中抗血管生成药物的价值 (第七讲)

 

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排版编辑:肿瘤资讯-小甜

评论
05月02日
梁留峰
叶县人民医院 | 血液肿瘤科
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