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邱录贵教授:双轮驱动,不断改善MM预后|第18届全国实验血液学学术会议

10月14日
专家访谈
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年9月24-26日,中国病理生理学会第十八届全国实验血液学学术会议在重庆召开,本次大会由中国病理生理学会实验血液学专业委员会主办,北京大学人民医院血液病研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所、陆军军医大学新桥医院血液病医学中心承办。会议期间【肿瘤资讯】采访了中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授,邱教授详细介绍了其团队在多发性骨髓瘤(MM)方面的研究重点及取得的成果,同时还指出了未来有关多发性骨髓瘤研究的具体方向。

               
邱录贵
二级教授/主任医师,博士生导师

中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师,博士生导师。
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任,
天津市脐带血造血干细胞库主任,
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员,
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员,
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席,
整合医师协会血液专业委员会副主任委员,
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员,
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员,
中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委,
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委,
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委,发表论文400余篇,SCI论文120余篇

可喜可贺,中国血液学领域研究全面发展

邱录贵教授:第18届全国实验血液学大会组织的非常成功,表现在会议内容全面,并且充分反映了国际国内实验血液学和临床转化领域方面的重要研究进展。院士论坛、青年论坛以及各个分会场不但邀请到领域内的著名学者,同时也邀请了众多年轻血液学工作者介绍他们的工作,可以看到无论是非常基础的研究领域还是转化医学研究领域或是与临床相关的研究领域,进展都非常多,发展态势非常好。令人欣喜的是,不但是中国医学科学院血液病医院这类大的医学中心在不断发展,现在是整个行业都在不断的发展,做了大量工作,因此此次会议上不但有传统团队报告其工作成果,也有新锐一代出色工作的报告,这一切都会促成血液学领域研究的可持续发展。

20年磨一剑,多发性骨髓瘤研究取得重大进展

邱录贵教授:这次大会上我们团队分享的主要内容是中国科学院血液病医院有关多发性骨髓瘤转化医学领域20年的研究工作成果。在临床上建立多发性骨髓瘤的精确诊断、预后评估和规范化预后分层整体治疗的精准诊疗体系;在生物学及转化研究领域重研究了导致多发性骨髓瘤不能治愈的二个基本生物学特征,即肿瘤的遗传与克隆演变和肿瘤的骨髓瘤微环境,特别是免疫微环境。

首先,在精确诊断、预后评估以及规范化治疗基础上进行了三个队列研究,共纳入1600余例患者,结果显示:第3个队列的中位无进展生存达到36个月,中位总生存约为78个月。在这三个队列研究之前,也就是上个世纪90年代到2000年初,多发性骨髓瘤患者的中位无进展生存只有13个月,中位总生存只有27个月。这些数据表明,在我们的真实世界,无论是无进展生存还是总生存均较既往有显著改善,说明即便在没有太多国外新药情况下,通过规范化的整体治疗,也能显著延长MM患者生存,提高患者生活质量。我个人认为这是很重要的进展。    

第二,多发性骨髓瘤之所以不能治愈在于它的两个基本生物学特征: 一是遗传学不稳定性和克隆异质性,导致肿瘤在发生发展过程中获得更多的遗传学异常,产生克隆演变,从而形成内在耐药机制;另外一个多发性骨髓瘤的微环境,主要是骨髓微环境与肿瘤细胞相互作用相互促进,形成恶性循环。一方面表现为骨髓基质细胞对骨髓瘤启始细胞或干细胞有保护作用,使其不能被消灭;另一方面免疫抑制微环境形成后在疾病早期产生免疫逃逸,使得疾病得以不断发展,从无症状到有症状,而且疾病经过治疗虽然达到缓解,甚至新药治疗后能达到深度缓解,但依然还有残留病,这些残留病主要通过机体免疫功能清除,但多发性骨髓瘤的免疫抑制微环境不能清除微小残留病,最终导致疾病复发和耐药。

围绕这些方面我们做了一系列工作,通过1600余例的大队列研究,包括1200余例初诊和400余例复发难治患者,明确了中国多发性骨髓瘤患者的遗传学异常特征和临床意义;在国际上最先报道了多发性骨髓瘤缓解后残留肿瘤细胞的遗传学变化,发现部分患者刚刚缓解时其遗传学就已发生变化,也就是获得了治疗诱导的克隆演变,这些患者的预后极差。

此外我们开发了一个非常实用且直观的单细胞多色定量FISH(QM-FISH)技术应用研究克隆演变,通过这项技术对疾病进行研究发现,克隆演变模式对预后影响非常大,克隆稳定患者预后很好,一旦发生线性进展,相当于刚才谈到的治疗诱导获得的克隆演变,这些患者预后极差。两篇文章的研究结果互相呼应。

在骨髓瘤微环境研究方面我们率先报告破骨细胞参与了多发性骨髓瘤免疫抑制微环境的形成。我们知道多发性骨髓瘤破骨细胞处于高度活化,骨髓瘤骨病就是破骨细胞过度活化和成骨细胞受抑导致骨重塑失衡所致。我们的研究在国际上首先发现,破骨细胞不仅参与了骨重塑,其表达多种免疫抑制分子,对T细胞和NK细胞功能产生明显抑制,参与了免疫抑制微环境的形成。我们的工作还发现骨髓中有二群很小量的免疫抑制细胞,Treg细胞和Breg细胞,它们高表达CD38。进一步研究发现,免疫调节剂来那度胺可以上调这些免疫抑制细胞的CD38表达,联合CD38单抗可以有效抑制这些免疫抑制细胞,改善免疫微环境,两者具有有非常好的协同治疗作用。这一研究结果在临床上获得很好的验证,DRD方案显著优于单独CD38单抗或者单独RD方案也说明了这一问题。    

近二年我们在新药开发方面也取得了较大进展,目前正在研发一种新型蛋白酶体抑制剂,能够通过抑制UPS7和PSME3/4, 蛋白酶体家族中的UP7和PSM1,从而克服硼替佐米耐药,将来可能有比较好的应用前景。

总之,我们通过临床和实验室的密切结合,从临床精确诊断且规范化治疗下的队列研究,到多发性骨髓瘤特有的生物学特性的系列研究,均取得了一定成果,提高了中国在这个领域的整体水平和国际影响。

未来可期,多发性骨髓研究展望

邱录贵教授:目前为止,多发性骨髓瘤仍然是不可治愈的肿瘤,如何解决耐药复发是现阶段需要面对的主要问题。我个人认为有以下几种途径可以帮助解决这一问题。第一就是新药开发,中国近十几年新药开发进展非常迅速,现在有大量的临床试验正在开展,尤其是靶向BCMA的免疫治疗临床试验的开展非常火热,越来越多的新药会使得患者,尤其是复发难治患者有更多机会获得缓解,延长生存。第二,生物学的深入研究是其中重点,如我们通过单细胞测序方法,对多发性骨髓瘤瘤细胞和免疫微环境的相互作用进行了阐述,文章正在撰写中,相信它一定会对多发性骨髓瘤的诊疗产生积极影响。第三,优化药物结构,让它更有效,安全性更好。总体而言,围绕着转化医学,临床体系和实验室体系相结合,双轮驱动,在生物学上加深对疾病的理解,在临床上开展更多的临床研究,新的诊断治疗技术和新药物共同推动血液学科的发展,使得多发性骨髓瘤从相对侵袭性的疾病变成慢性可控的疾病,最终被治愈。


责任编辑:Aimee
排版编辑:熊凡



评论
10月15日
姜香玉
丹东市第一医院 | 放疗科
多发性骨髓瘤是一类异质性很高的恶性血液系统疾病,新进展
10月14日
杨丽娟
湖南医药学院第一附属医院 | 肿瘤内科
多发性骨髓瘤是一类异质性很高的恶性血液系统疾病