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2021 ESMO新发现:EGFR突变吸烟肺癌患者接受A+T明显获益更多,或与TP53基因突变相关

10月13日
肺癌
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在亚裔肺腺癌患者中,EGFR突变患者比例可达50%1。对于EGFR突变患者,多项研究已经证实,相对于化疗,EGFR-TKIs可显著延长患者生存,且一线EGFR-TKIs治疗已被各指南推荐为突变患者一线标准治疗。然而,虽然EGFR-TKIs疗效显著,但仍然有很多尚未解决的问题,如难以避免的耐药、部分人群如脑转移、21外显子突变疗效不佳等。


开发新一代的药物以及探索与不同作用机制的药物联合是解决这些难题的方向。EGFR-TKIs(T)与抗血管药物(A)的联合方案便是其中之一。目前,已经有多项基础研究证实了EGFR和VEGFR信号通路存在着相互作用,也有ARTEMIS、NEJ026、JO25567等多项大型随机临床研究证实,贝伐珠单抗联合一代EGFR-TKI厄洛替尼相较于厄洛替尼单药可进一步延长患者生存,特别是对于脑转移、21L858R突变等人群,目前A+T这一联合策略也已被NCCN、ESMO、CSCO等多个指南推荐。然而,这一策略也有诸多尚待回答的问题:A+三代EGFR-TKI疗效如何?是否有标志物指导选择?


而在今年的ESMO会议上,又有了关于A+T的新发现:对于吸烟的EGFR突变患者,一线A+T方案(包括A+奥希替尼)或是更好的选择,且这一现象可能与TP53基因突变相关。此外,在奥希替尼基础上联合贝伐珠单抗,或可降低肺炎发生率。

下面我们来详细介绍一下:

2021年的ESMO大会上,报道了三项A+T用于EGFR突变晚期NSCLC患者的研究,分别是:

  • BEVERLY研究2(n=160):贝伐+厄洛替尼vs厄洛替尼Ⅲ期随机对照研究(一线);

  • WJOG9717L研究3(n=122):贝伐+奥希替尼vs奥希替尼Ⅱ期随机对照研究(一线);

  • ETOP 10-16 BOOSTER研究4(n=155):贝伐+奥希替尼 vs.奥希替尼Ⅱ期随机对照研究(二线)

与既往研究结果一致,BEVERLY研究提示,贝伐联合一代EGFR-TKI厄洛替尼显著延长PFS【15.4 vs 9.6个月;HR,0.66(95%CI,0.47-0.92);P=0.015】(图1),OS也有延长趋势(33.3 vs 22.8个月;HR,0.72);而WJOG9717L作为第一项报道主要结果的比较一线A+奥希替尼对比奥希替尼的随机对照研究,可惜的是其样本量非常有限,但仍然提示了一线贝伐+奥希替尼有生存获益趋势,特别是研究者评估的PFS(24.3 vs 17.1个月;HR,0.801)。

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图1:BEVERLY研究PFS结果


除总体人群的获益之外,这三项研究均显示了有吸烟史患者相较于无吸烟史患者接受A+T方案获益大幅度提高。

  • BEVERLY研究:有吸烟史 HR=0.49,无吸烟史 HR=0.90,Pinteraction=0.0323;

  • WJOG9717L研究:贝伐+奥希 vs 奥希的PFS:有吸烟史为32.4个月 vs. 13.6个月,HR=0.481;无吸烟史为20.3个月 vs. 32.5个月,HR=1.444(图2);

  • ETOP10-16 BOOSTER研究:有吸烟史 HR=0.57; Pinteraction=0.024。

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图2:WJOG9717L研究吸烟与不吸烟患者的PFS

除了今年ESMO报道的这三项研究之外,回顾既往A+T研究中关于是否有吸烟史患者的疗效情况(图3),除了NEJ026研究之外,其他几项A+T的研究中也看到了有吸烟史患者获益更多的趋势。

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图3:既往A+TKIs研究关于是否有吸烟史患者的疗效情况

因此,吸烟患者能从A+T方案中获益更多的这一结论也得到了ESMO讨论专家的认可。那么再进一步,这部分患者获益更多的原因可能是什么呢?ROSS A SOO和Natasha B两位讨论专家一致认为,可能跟TP53基因突变相关(图4)。他们认为可能的解释是烟草暴露诱发肺癌相关基因突变,其中包含TP53; 而有研究显示,TP53基因突变与VEGF/VEGFR抑制剂疗效相关,其中RELAY研究也显示,TP53突变患者接受雷莫卢单抗联合厄洛替尼治疗获益更多。因此吸烟患者可以从EGFR-TKIs与抗血管治疗的联合中获益更多。然而,这一理论仍待转化研究进行证实。

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图4:吸烟患者A+TKIs疗效更好或与TP53基因突变有关

不良反应方面,WJOG9717L研究发现,在奥希替尼基础上联合贝伐珠单抗能够降低肺炎发生率。奥希替尼单药组所有级别肺炎发生率为18.3%,而贝伐联合奥希替尼组仅为3.3%。对此,Natasha B教授认为这个结果验证了既往回顾性研究的发现,贝伐可以降低接受化疗的肺癌患者间质性肺炎的发生。

5.png最后,我们来总结一下,对于EGFR突变的患者,特别是本篇中所讨论的约占研究总人数一半的吸烟史人群,一线 A+T,包括A+奥希替尼的治疗策略可以更好的提高疗效;不良反应可控可管理,且贝伐联合奥希或可降低肺炎发生率,或是临床医生可选择的一种较优治疗策略。

参考文献

1. Shi Y, Au J S K, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non–small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)[J]. Journal of thoracic oncology, 2014, 9(2): 154-162.

2. Piccirillo, et.al. 2021ESMO, 1207O。

3. Kenmotsu et al. ESMO 2021, Abstract No. LBA44.

4. Pasi A. Janne.et a. ESMO 2021,No VP3.


责任编辑: Moon  
排版编辑:Hannah

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