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李贵玲教授:PD-L1/TGF-β双抗M7824治疗复发/转移性宫颈癌疗效初现

07月21日
妇科肿瘤
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会针对复发/转移性宫颈癌免疫治疗的临床科学论坛环节中,来自美国国家癌症研究所的J. Struass教授汇报了Bintrafusp alfa(M7824)治疗复发/转移性宫颈癌患者的疗效与安全性结果(摘要号5509),为这部分患者≥2线治疗带来新的希望。【肿瘤资讯】特此采访了妇科肿瘤领域专家、华中科技大学同济医学院附属协和医院李贵玲教授,对该研究做详细解读。

               
李贵玲
教授、主任医师、医学博士

武汉协和医院肿瘤中心 副主任

武汉协和医院肿瘤中心 肿瘤妇科主任

CSCO妇瘤专委会 副主任委员

中国医师协会近距离放疗专委会 委员

湖北省抗癌协会 理事

湖北省抗癌协会妇瘤专委会 副主任委员

武汉市抗癌协会放疗专委会 常务委员

第四届中国青年科技工作者协会 委员

复发/转移性宫颈癌后线治疗棘手,新药研发迫在眉睫

李贵玲教授:大多数(~65%)初诊宫颈癌患者处于早期,约30%为局晚期患者,FIGO IVB期转移性宫颈癌约占所有初诊患者的5%。约15%的早期以及58%的局晚期宫颈癌患者在治疗中或治疗后发生复发[1,2],复发/转移性宫颈癌患者预后较差,以系统性药物治疗为主。一线标准治疗国内外指南与共识多推荐含铂双药化疗联合或不联合抗血管生成药物,但一线进展后治疗如何选择,目前临床共识度不高,除PD-L1阳性或MSI-H/dMMR患者外,其他患者多以单药化疗为主[3,4]。单药化疗客观缓解率大多不超过10%,患者生存期大多不超过10个月[5]。因此,复发/转移性宫颈癌患者一线含铂化疗进展后如何治疗依然是现阶段的难点之一,亟需新药新方案问世破解困境。

免疫治疗不断探索,亟需新型药物或治疗模式以扩大受益人群并提高疗效

李贵玲教授:作为经典的病毒相关性肿瘤,宫颈癌免疫微环境相对活跃,是适合免疫治疗探索的良好土壤,免疫检查点抑制剂在复发/转移性宫颈癌的探索也在不断进行。在KEYNOTE-158研究中,98例经治晚期宫颈癌患者接受帕博利珠单抗单药治疗,PD-L1阳性患者的客观缓解率(ORR)为14.6%,中位无进展生存期(PFS)2.1个月,中位总生存期(OS)11个月[6]。基于这项研究,FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的二线治疗,但PD-L1阳性患者14.6%的ORR并不能满足临床需求,而研究中PD-L1阴性患者接受帕博利珠单抗治疗无一例缓解,ORR为0,因此依然亟需新型药物或治疗模式来扩大受益人群并提高疗效。

近两年,针对复发/转移性宫颈癌患者,多项以免疫检查点抑制剂为基础的免疫联合治疗相关研究正在开展,方向包括:免疫联合抗血管生成,双免疫检查点抑制剂联合,免疫联合治疗性疫苗以及对于新靶点的探索等等。其中PD-L1与TGF-β双抗Bintrafusp alfa用于复发/转移宫颈癌患者≥二线治疗的全球多中心Ⅱ期INTR@PID 017研究(CTR20201516,NCT04246489)目前已经入组完成,我们中心作为中国分中心之一,也参与了这项研究。

同时阻断TGF-β和PD-1/PD-L1通路,M7824优势初显

李贵玲教授:转化生长因子β(TGF-β)通路在晚期肿瘤中可以促进细胞增殖和血管生成,从而导致肿瘤侵袭性增强,同时还能通过作用于肿瘤微环境中的免疫细胞促进肿瘤免疫逃逸[7-9](图1)。HPV感染可导致TGF-β信号通路上调,宫颈癌分子特征的基因组图谱分析发现,TGF-β在大多数宫颈癌组织中高表达,其表达与肿瘤基质浸润程度有关。此外,宫颈癌预后不良受到纤溶酶原激活物抑制因子-1的影响,这是一种由TGF-β诱导的具有强烈剂量依赖性的分子,这都提示TGF-β信号通路与宫颈癌的发生发展密切相关[10-12]。临床前研究提示,通过联合阻断TGF-β可以提高抗PD-1/L1单抗的疗效。M7824是一个双功能融合蛋白,由TGF-βRⅡ受体的胞外域(一种TGF-β“陷阱”)与抗PD-L1的人lgG1单克隆抗体融合而成,可同时阻断PD-1和TGF-β通路,解除免疫抑制而使得抗肿瘤作用增强[13]。理论上讲,该双功能融合蛋白是传统PD-1/PD-L1单抗的“升级版”。

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图1. 肿瘤中TGF-β信号通路介导免疫抑制

在临床前研究中,M7824的优势得到了初步验证。2021年的ASCO大会,研究者报道了M7824治疗复发/转移性宫颈癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究事后分析结果[14]。39例既往经治、但未经过免疫检查点抑制剂治疗的复发性/转移性宫颈癌患者接受M7824单药治疗。Ⅰ期剂量递增阶段的主要终点是安全性,Ⅰ期剂量扩展阶段和Ⅱ期主要终点是最佳总体反应(图2)。

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图2. 研究设计

研究中16例(41.0%)患者接受过≥3线治疗。所有患者都接受过含铂方案化疗,25例(64.1%)患者接受过贝伐珠单抗治疗,32例(82.1%)患者接受过放疗。M7824的中位治疗持续时间为2.8个月(范围:0.5~19.3个月)。数据截止时,Ⅰ期和Ⅱ期研究的中位随访时间分别为35.0个月和24.1个月。疗效分析显示ORR为28.2%(95%CI,15.0%~44.9%),中位缓解持续时间(DoR)为11.7个月(范围:1.4~41.2个月)。研究还观察到1例额外的延迟部分缓解(持续23.7个月),因此临床总缓解率达到了30.8%。此外,无论肿瘤组织学类型以及先前是否接受过贝伐珠单抗或放疗,都可观察到缓解。研究还报道了患者长期生存数据,中位OS 13.4个月(95% CI,5.5个月~未达到),24个月OS 率为33.2%(图3)。

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图3. 患者OS

安全性方面,33 例(84.6%)患者发生了任何级别治疗相关不良事件(TRAE),8 例(20.5%)患者发生≥3 级TRAE(贫血,结肠炎,胃轻瘫,上消化道出血,角化棘皮瘤,非感染性膀胱炎,血尿,肺炎和斑疹各1例)。没有发生与治疗相关的死亡(表1)。

表1. 安全性总结

4.png因此,M7824在经过多线治疗的复发/转移性宫颈癌患者中安全性可控,且表现出良好的临床活性。

疗效超越现有治疗,M7824前景可期

李贵玲教授:该研究提示M7824单药用于复发/转移性宫颈癌二线及后线治疗的ORR为28.2%,临床总缓解率达到30.8%,中位OS达到13.4个月,对比目前宫颈癌二线常见方案,数据令人振奋。研究入组经过多线治疗后的患者,其中41%接受过≥3线治疗,所有患者均接受过含铂化疗,大多数接受过放疗和贝伐珠单抗治疗,结果显示既往治疗对M7824的疗效无影响。研究不限制入组患者PD-L1表达水平,去年发表针对这两项研究的前期分析也显示患者不同的PD-L1表达水平与M7824的疗效无关[15],而目前FDA获批的可用于复发/转移性宫颈癌治疗的免疫药物局限在PD-L1阳性(CPS≥1)的患者中,因此M7824有望扩大免疫治疗在宫颈癌二线治疗的获益人群。此外,宫颈腺癌患者肿瘤生物学行为及预后更差,治疗上也困难重重,目前临床上腺癌患者的比例呈现上升的趋势[1],而该研究中腺癌患者接受M7824治疗的ORR达到41.7%,为此类难治患者带来新的希望。这也让我们更加期待后续的全球多中心Ⅱ期研究结果,来进一步确认M7824的临床价值及获益优势亚组人群。


参考文献

1. 程静新, 姚立丽, 李贺月, 等. 5766例宫颈癌临床特征分析[J]. 实用妇产科杂志, 2014(10):768-772.

2. 任康, 申良芳, 周琴, 等. 局部晚期宫颈癌预后因素的研究进展[J]. 中国现代医学杂志, c2019,29(2):38-43.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Cervical Cancer. Version 1. 2021.

4. 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 子宫颈癌诊断与治疗指南(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31 (6): 474-489.

5. McLachlan J,  Boussios S, Okines A, et al. The Impact of Systemic Therapy Beyond First-line Treatment for Advanced Cervical Cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017 Mar;29(3):153-160. doi: 10.1016/j.clon.2016.10.002. Epub 2016 Nov 9. PMID: 27838135.

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8. Pickup M, Novitskiy S, Moses HL. The roles of TGFβ in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2013 Nov;13(11):788-99. doi: 10.1038/nrc3603. Epub 2013 Oct 17. PMID: 24132110; PMCID: PMC4025940.

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10. Roszik J, Ring KL, Wani KM, et al. Gene Expression Analysis Identifies Novel Targets for Cervical Cancer Therapy. Front Immunol. 2018 Sep 19;9:2102. doi: 10.3389/fimmu.2018.02102. PMID: 30283446; PMCID: PMC6156434.

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13. Lan Y, Zhang D, Xu C, et al. Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Sci Transl Med. 2018 Jan 17;10(424):eaan5488. doi: 10.1126/scitranslmed.aan5488. PMID: 29343622.

14. Strauss J, Braiteh FS,Calvo E, et al. Evaluation of bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in cervical cancer: data from phase 1 and phase 2 studies. 2021 ASCO, abs. 5509.

15. Strauss J, Gatti-Mays ME, Cho BC, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in patients with human papillomavirus-associated malignancies. J Immunother Cancer. 2020 Dec;8(2):e001395. doi: 10.1136/jitc-2020-001395. PMID: 33323462; PMCID: PMC7745517.

责任编辑:Yoly
排版编辑:Hannah  

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