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基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)

05月01日
肝癌
整理:肿瘤资讯
基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)


中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会 中国抗癌协会肝癌专业委员会

北京医学会外科学分会肝脏学组 中华肝胆外科杂志编辑委员会

通信作者:卢实春,Email:lsc620213@aliyun.com;蔡建强,Email:caijianqiang@cicams.ac.cn

多达半数的肝细胞癌初诊时即为晚期,而晚期肝细胞癌缺乏有效的治疗措施,预后极差。近年来,免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期肝细胞癌已显示出较高的有效率,显著延长了患者的生存期,也为序贯外科根治性手术提供了可能。为了提高肝癌总体人群的远期生存率,实现《“健康中国2030”规划纲要》癌症总体5年生存率提高15%的目标,中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、北京医学会外科学分会肝脏学组委托中华肝胆外科杂志编辑部组织国内相关专业专家,就免疫联合靶向转化治疗晚期肝细胞癌的相关要点开展了深入的讨论并形成初步共识,以指导临床实践,规范医疗行为,推动学科发展。

肝癌是高发病率、高致死率的恶性疾病,全世界和中国的年新发病例数分别为90.6万和37.0万,年新增肝癌致死病例数分别高达83.0万和32.6万[1-2]。肝细胞癌是全世界最高发的肝癌类型,约占原发性肝癌总数的75.0%~90.0%[1-4]

根据欧洲肝脏研究学会发布的《欧洲肝脏研究学会临床实践指南:肝细胞癌的管理》(以下简称EASL指南),将伴有肝脏大血管侵犯、肝外转移或肿瘤所致的美国东部肿瘤协作组体力状态评分(ECOG-PS)1~2分的肝细胞癌定义为晚期肝细胞癌,对应分期为巴塞罗那分期C期(BCLC-C)[5]。根据我国卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》(以下简称CNLC指南),将伴有ECOG-PS 0~2分、肝功能Child-Pugh A/B级、肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌定义为CNLC-Ⅲ期肝细胞癌,其中伴有肝脏大血管侵犯无肝外转移的为CNLC-Ⅲa期,伴有肝外转移的为CNLC-Ⅲb期[4]。因此,本共识中的晚期肝细胞癌定义为伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌,对应的分期为CNLC-Ⅲa与Ⅲb期或BCLC-C期。

肝细胞癌起病隐匿,多数没有临床症状,多达39.0%~53.6%的肝细胞癌患者初诊即被诊断为晚期阶段,根据伴有肝脏大血管侵犯、肝外转移或两者皆有的不同疾病情况,晚期肝细胞癌患者的中位生存期仅分别为5.7、3.9或3.0个月,1年生存率仅为12.0%~38.3%[6-11]。CNLC、EASL及美国国立综合癌症网络发布的《肝胆肿瘤临床实践指南(2021年第1版)》(以下简称NCCN指南)均认为伴有肝外转移的肝细胞癌是肝切除的绝对禁忌证,推荐此类患者行局部治疗、系统治疗及对症支持治疗[4-5,12]。对于伴有肝脏大血管侵犯的肝细胞癌,不同指南所推荐的治疗意见略有差异:CNLC指南认为,对于CNLC-Ⅲa期肝细胞癌,如存在技术可切除性,可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取癌栓,术后须施行经导管(肝)动脉栓塞化疗(TACE)、门静脉化疗或其他系统治疗[4];EASL指南认为,伴有肝脏大血管侵犯的肝细胞癌是肝切除的绝对禁忌证,仅推荐进行系统治疗[5];NCCN指南认为,对伴有肝脏大血管侵犯的肝细胞癌施行肝切除存有争议,难以达到根治性目的,推荐行局部治疗、系统治疗及对症支持治疗[12]

晚期肝细胞癌占肝细胞癌确诊病例的半数左右,只有切实提高晚期患者的诊治效果,才能整体改善肝细胞癌患者的预后。近年来免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)联合抗血管生成靶向药物(antiangiogenic targeted drugs,AATDs)如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)、贝伐珠单抗等方案治疗晚期不可切除肝细胞癌显示出令人鼓舞的结果:BCLC-B/C期(29例/71例)肝细胞癌患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗后,中位生存期可达到22.0个月,客观反应率达到46.0%[13];不可切除的肝细胞癌患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后,1年生存率达到67.2%,客观反应率达到33.2%[14]。上述治疗使晚期患者转化进入慢病状态并获得长期生存,另一方面也为序贯外科手术治疗提供了潜在可能。

ICIs联合AATDs已逐渐成为晚期肝细胞癌治疗的主流方式,更多相关临床试验正在开展,这无疑是未来十年提高肝癌人群整体5年生存率的突破口与主攻方向,也是探索晚期肝细胞癌综合治疗时代肝脏外科发展与价值的试金石。但是目前应用ICIs联合AATDs开展转化治疗的研究报道较少,在尚无相关指南可参考的情况下,晚期肝细胞癌可能是开展ICIs联合AATDs转化治疗的最佳入口,对这部分患者的治疗取得满意效果后,可以产生以点带面的效应,便于将ICIs联合AATDs转化治疗的目标人群进一步扩大。为推动学科的发展,提高肝癌总体人群的远期生存率,中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、北京医学会外科学分会肝脏学组委托中华肝胆外科杂志编辑部,组织国内相关专业专家讨论ICIs联合AATDs转化治疗晚期肝细胞癌的相关要点,就相关概念与要点形成初步共识,供大家参考。

1. 晚期肝细胞癌的治疗现状和转化治疗的必要性

目前对晚期肝细胞癌的治疗主要包括局部治疗或系统治疗,例如经肝动脉栓塞(transarterial embolization,TAE)、TACE、经肝动脉放射微球栓塞(transarterial radioembolization,TARE)、经肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)、局部同步放化疗(localized concurrent chemoradiotherapy,CCRT)、消融治疗(消融)、TKIs、ICIs及不同治疗的联合应用等[15-16],上述治疗措施均难以根本性改善晚期肝细胞癌患者的预后。

TAE、TACE较多应用于晚期肝细胞癌的治疗,根据病情严重程度及治疗水平不同,治疗客观反应率为3.9%~37.9%,中位无进展生存期为3.6~6.3个月,中位总生存期为5.0~15.5个月,1、3、5年生存率分别为36.0%~68.0%、13.0%~22.0%、5.0%~8.0%,对于合并有门静脉主干或左右支主干癌栓的患者应审慎决策,在门静脉入肝血流受阻的基础上施行TACE可能会进一步加重肝脏缺血,导致肝衰竭的发生[17-26]。TARE主要是指将90Y放射性微球通过肝动脉途径直接输送到肿瘤内部,既阻断了肿瘤动脉血供,又可发挥局部内放疗作用,亦被应用于晚期肝细胞癌的治疗,根据肝功能评级及病情严重程度,治疗客观反应率为28.0%~45.0%,中位无进展生存期为1.4~5.9个月,中位总生存期为2.7~10.4个月,1、3年生存率分别为0~22.0%、0~8.0%[27-31]。索拉非尼是最早被批准应用于晚期肝细胞癌一线治疗的TKIs药物,近年来在全世界被广泛应用,根据门静脉癌栓的分级及肝外转移严重程度,治疗客观反应率为1.8%~9.5%,中位无进展生存期为2.0~6.3个月,中位总生存期为3.9~12.9个月,1、3、5年生存率分别为29.0%~45.4%、5.9%、1.5%[19,31-38]。SBRT适用于晚期肝细胞癌的治疗,肿瘤原发灶、肝脏大血管癌栓及肝外转移灶可以同时得到有效处置,肿瘤原发灶的治疗客观反应率最高可达81.5%,中位无进展生存期为4.0个月,中位总生存期为8.0~15.4个月,1、3、5年生存率分别为36.2%~56.0%、12.4%~28.0%、4.3%~20.0%[39-40]。不同局部治疗与系统治疗之间的联合方案也被应用于晚期肝细胞癌的治疗,例如索拉非尼联合HAIC、TACE联合SBRT及CCRT等方案,治疗客观反应率可达5.7%~45.0%,中位无进展生存期为2.6~9.4个月,中位总生存期为7.1~15.6个月,1、3、5年生存率分别为46.5%~61.0%、24.1%~26.8%、9.8%~18.4%[25,37,40-46]

如前所述,对晚期肝细胞癌患者直接施行肝切除仍存有争议,已报道的术后中位无复发生存期仅为1.5~10.0个月,1年复发率为34.0%~86.7%,3年复发率高达85.0%~95.4%,总复发率亦高达85.0%~97.2%,中位总生存期为4.8~19.5个月,1、3年生存率分别为28.6%~50.0%、12.5%~22.7%,5年生存率仅为4.0%~23.8%[18,22,32,34,47-59]。晚期肝细胞癌术后复发快、复发率高,严重影响预后,多项研究均已证实,较晚的分期是肝细胞癌术后早期复发和预后不良的独立危险因素[22,34,48,52,60-61]

意大利肝癌学组对全国的2939例肝癌患者的临床数据进行分析发现,伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的晚期肝细胞癌患者主要接受局部治疗、系统治疗、支持治疗及手术治疗(手术比例不足10%),预后较差,根据肝脏大血管侵犯及肝外转移的严重程度不同,中位生存期为3.1~11.2个月,1、3年生存率分别为6.9%~29.4%、3.4%~12.1%,5年生存率仅为0~1.3%[62]

对伴有门静脉癌栓的晚期肝细胞癌的治疗,日本肝癌研究组发表的对6474例患者的研究结果代表了较高的治疗水平:未接受手术治疗的患者,根据肝功能评级不同(Child-Pugh A 或 B),中位总生存期为0.48~1.10年,1、3、5年生存率分别为32.2%~53.1%、13.0%~25.3%、7.9%~16.0%;接受手术切除的患者,根据癌栓分型(日本肝癌协会分型Vp 1~4)及肝功能评级(Child-Pugh A 或 B),术后90 d死亡率为2.4%~8.2%,术后中位无复发生存期为0.38~1.23年,中位总生存期为1.44~2.87年,1、3、5年生存率分别为61.3%~74.8%、35.2%~49.1%、25.6%~39.1%[63]

晚期肝细胞癌预后较差的根本原因在于:上述报道的局部治疗、系统治疗或外科手术治疗后的肿瘤学获益有限,均无法改善由于晚期肿瘤恶劣生物学行为所致的高复发率,无法达到根治目的。因此,我们提出以患者生存获益为中心,以现有的肿瘤学治疗进展与早期临床结果为导向,探索对晚期肝细胞癌施行ICIs联合AATDs的转化治疗。

共识1
晚期肝细胞癌转化治疗主要包括以下两个内涵:(1)向外科可切除性的转化;(2)向肿瘤学获益的转化。
共识2
晚期肝细胞癌转化治疗主要包括以下两条路径:(1)将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会;(2)在转化治疗有效但影像学随访不能进一步获益时,适时叠加局部治疗或外科切除,以消除肿瘤异质性对预后的潜在影响。

2. 晚期肝细胞癌转化治疗的现状:局部治疗及系统治疗

晚期肝细胞癌转化治疗的具体策略包括系统治疗、局部治疗及对症支持治疗等,具体手段包括消融、TACE、HAIC、SBRT、CCRT、TARE、TKIs、ICIs以及各种治疗的联合应用[4,64-66]。由此可见,转化治疗与现行的系统治疗或局部治疗并不矛盾,区别在于转化治疗只是治疗全程中的一个起始环节,转化成功后患者可能获得根治性手术机会,进而获得更优的生存获益;通过多种治疗的综合运用,即使未能转化成功,患者已接受的各种治疗也是规范合理的肝细胞癌治疗策略。

关于转化治疗后行肝切除的研究可见如下报道。晚期肝细胞癌经CCRT联合HAIC转化治疗后可以行根治性切除,转化成功率为16.9%(41/243),中位生存时间为23.0个月,5年生存率可达49.6%[44]。对于合并肝脏大血管侵犯的肝细胞癌,经CCRT联合HAIC转化治疗后行根治性切除,转化成功率为26.5%(26/98),较直接行肝切除患者生存获益更优,中位无复发生存时间为32.0比3.0个月(P=0.002),1、3、5年肿瘤无复发生存率分别为57.7%比16.7%、38.5%比11.1%、11.5%比5.6%,差异具有统计学意义(P=0.004)[67]。HAIC联合3D放疗可以使晚期肝细胞癌的门静脉癌栓退缩,经过HAIC联合3D放疗转化治疗后再行肝切除,转化成功率为17.3%(9/52),1、2、3年生存率显著优于HAIC联合3D放疗后未行肝切除患者(100.0%、100.0%、71.0% 比50.0%、20.0%、18.0%,P=0.009)[68]。Goto等[69]对6例合并Vp3/4级门静脉癌栓的晚期肝细胞癌施行HAIC降期治疗,降期后行肝切除的1、3、5年生存率分别为100.0%、100.0%和83.3%,1、3、5年无复发生存率分别为100.0%、50.0%和50.0%。

对比转化治疗后行肝切除的研究,转化治疗后行肝移植的研究可见更多报道。4例合并肝脏大血管侵犯的肝细胞癌接受90Y微球放射栓塞治疗后成功降期,进而行肝移植治疗,中位无复发生存期达到39.1个月,最长无复发生存期达到76.0个月[70]。8例合并肝脏大血管侵犯的肝细胞癌患者接受CCRT联合HAIC治疗,降期后行活体肝移植治疗,中位总生存期达到33.0个月[71]。对于超过米兰标准的肝细胞癌,降期至米兰标准后行肝移植的患者,总生存期及无复发生存期均优于未行降期治疗而直接行肝移植治疗的患者,2、4、6年生存率(分别为80.9%比59.3%、73.5%比35.6%、54.4%比28.8%,P=0.012)和肿瘤无复发生存率(分别为80.9%比50.8%、73.5%比35.6%、51.8%比28.8%,P=0.017)均较优[72]。超过米兰标准的肝细胞癌经过TACE、射频消融、放疗、放疗栓塞等治疗,降期至米兰标准后再行肝移植,可以获得与初始即符合米兰标准直接行肝移植相同的生存获益,1、3、5年生存率分别为91.4%比92.0%、82.8%比85.7%、70.4%比74.1%(P=0.540),1、3、5年肿瘤复发率分别为12.1%比12.5%、24.1%比18.7%、36.2%比33.9%(P=0.667)[73]。超过加州大学洛杉矶(UCSF)标准的肝细胞癌经过治疗降期至UCSF标准后再行肝移植,也可以获得与初始符合UCSF标准直接行肝移植相同的生存获益,5年肿瘤复发率差异无统计学意义(P=0.840)[74]。一项关于美国20个肝移植中心的789例超米兰标准患者的肝移植研究发现,超过米兰标准的肝细胞癌患者降期至米兰标准后行肝移植,肿瘤复发率显著低于未行降期治疗而直接行肝移植治疗的患者,1、3、5年肿瘤复发率分别为7.6%比14.7%、15.1%比27.1%、18.7%比32.1%(P<0.001)[75]

总体来看,当前关于晚期肝细胞癌转化治疗的各类研究报道相对较少,可能有以下两个原因:(1)晚期肝细胞癌病情复杂,进展迅速,治疗难度大,转化效率低;(2)现有的转化治疗策略适用人群选择性高、治疗过程复杂、机构依赖性大,无法实现高效成功转化。 

共识3
转化治疗与现行的系统治疗或局部治疗并不矛盾,转化成功后晚期肝细胞癌患者可以获得外科手术机会,即使未能转化成功,患者已接受的各种治疗也是规范合理的晚期肝细胞癌治疗策略。
共识4
转化治疗首要适用于晚期肝细胞癌患者,对应的分期为CNLC-Ⅲa与Ⅲb期或BCLC-C期,经转化治疗后再施行根治性手术治疗,可以使患者获得长期生存获益。
共识5
晚期肝细胞癌的转化治疗方案选择、治疗反应评估、手术时机判断以及术后辅助治疗等,应依托于多学科诊疗团队共同决策。

3.ICIs联合AATDs为晚期肝细胞癌的转化治疗带来希望

近年来,ICIs和AATDs在各类实体肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的效果,已有索拉非尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗、帕博利珠单抗及阿替利珠单抗等新型药物被证实在晚期肝细胞癌的治疗中具有良好效果,并陆续被各国肝癌治疗指南推荐用于晚期肝细胞癌的标准治疗[13-14,76-83]。ICIs或AATDs单独使用的客观反应率仅为9.2%~24.1%[77-78],2020年发表的几项研究证实,这两类药物的联合使用进一步提高了晚期肝细胞癌的治疗客观反应率,达到了1+1>2的治疗效果,不可切除的中晚期肝细胞癌患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等方案治疗后,客观反应率达到33.2%~46.0%[13-14,79]。ICIs联合AATDs具有协同增效的机制,既可以改善免疫微环境,又可促进免疫活性细胞功能正常化,例如AATDs通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)介导的树突状细胞成熟障碍,可以促进T细胞对肿瘤抗原的免疫应答[84-85];通过下调髓源性抑制细胞与Treg细胞活性,又可以促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫许可的方向转化[86-88];抗VEGF治疗还可以使肿瘤血管结构正常化,增加了T细胞在肿瘤内的浸润[89]

不同于HAIC、TACE、SBRT等传统需要住院施行的有创治疗,ICIs联合AATDs的用药方式简便,仅在日间病房或居家即可完成治疗,严重不良反应发生率低,且通过停药或简单的激素治疗后多能恢复,特别是较高的客观反应率有望大大提高晚期肝细胞癌的转化治疗成功率,使更多患者获得根治性手术机会。已有多篇个案报道,使用TKIs类药物(包括索拉非尼、仑伐替尼及卡博替尼等)对晚期肝细胞癌进行转化治疗,转化成功后再行根治性外科切除或射频消融治疗,患者肿瘤学获益和生存获益明显。转化治疗后病理学检查可见肿瘤原发灶或门静脉癌栓完全坏死、卫星结节消除[90-92],影像学检查可见肺转移灶完全缓解[91],随访期间无复发生存期已达到6.0~96.0个月[90-95]。亦有使用34周期纳武利尤单抗对晚期肝细胞癌进行成功转化后行肝移植的个案报道,术前6周停用纳武利尤单抗,术后无复发生存已达1.0年[96]。卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗方案也可对晚期肝细胞癌进行成功转化,一例个案的治疗结果显示,肿瘤原发灶坏死率可达80%~100%,患者术后无复发生存已达到2.0年[97]

一项ICIs联合TKIs方案对伴有肝内大血管癌栓的晚期肝癌进行转化治疗的前瞻性研究,对33例患者的初步评估结果显示,客观反应率为45.5%(15/33),疾病控制率为81.8%(27/33),以影像为基础的转化成功率为42.4%(14/33),有10例(30.3%)接受后续手术切除,在11.5个月的中位随访时间内,术后6个月无复发生存率为60.0%[98]

共识6
基于协同增效的作用机制、治疗的便利性与较高的转化成功率,ICIs联合AATDs治疗值得作为晚期肝细胞癌的转化方案进行尝试,具体方案包括如帕博利珠单抗联合仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼以及其他类似组合方案等,客观反应率越高的联合治疗方案越具有对晚期肝细胞癌成功转化的潜力,越值得积极尝试。
共识7
ICIs联合AATDs转化治疗纳入标准:(1)CNLC-Ⅲ期/BCLC-C期肝细胞癌患者;(2)肝功能分级Child-Pugh A;(3)ECOG-PS 0或1分;(4)18~75周岁;(5)预期生存时间超过3个月;(6)近6个月没有消化道出血史;(7)对于超出上述纳入标准的患者,也可根据具体情况循序渐进行试探性治疗。
共识8
ICIs联合AATDs的基础上适时叠加局部治疗,可能增加转化成功率,缩短总体治疗时间。

4.转化治疗反应的评估

4.1. 临床症状与一般状况评估

包括临床症状变化,以及精神状态、体力状态、食欲及体重变化等一般状况变化,可参照ECOG-PS评分进行评估。

4.2. 肿瘤治疗反应和残余功能性肝脏体积的影像学评估

通过对比造影剂强化的影像学检查(强化MRI或CT)评估肿瘤治疗反应,主要参照标准包括《实体肿瘤治疗反应评估准则1.1》(以下简称RECIST 1.1标准)、《修订后实体瘤疗效评价标准》(以下简称mRECIST标准)、《美国放射学会肝脏影像报告和数据系统2018版》(以下简称LI-RADS标准),早期制定的RECIST 1.1标准将肿瘤直径变化作为评估治疗反应的依据,后续mRECIST标准将肿瘤在动脉期的强化程度变化作为评估治疗反应的依据,后者与LI-RADS标准对肝细胞癌治疗反应的评估一致[99-101]。治疗起效后病灶坏死是病灶逐渐吸收消失的基础,坏死首先发生,吸收消失是相对缓慢的过程;但是当病灶坏死后,其组织学基础和生物学行为已发生实质变化,坏死病灶不应再作为肿瘤诊断分期的依据,mRECIST标准更适用于转化治疗反应的影像学评估。通过氟-18-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像(18F-FDG PET-CT)可评估肝外转移灶的治疗反应,肿瘤病灶坏死的主要判读标准为无造影剂摄取增高[102]

Huang等[103]研究发现,仑伐替尼联合ICIs对肝脏大血管癌栓的治疗效果较好,客观反应率可达54.5%,优于肝细胞癌原发灶的治疗客观反应率(32.8%)。卢实春教授团队分析了18例术前接受ICIs联合TKIs治疗的伴有肝脏大血管癌栓的晚期肝细胞癌的磁共振检查,转化治疗前(活性癌栓)、后(完全坏死癌栓)共计36例次影像资料,该18例患者术后病理学检查均诊断癌栓完全坏死,以动脉期强化完全消失为特征诊断癌栓完全坏死的灵敏度、特异度、诊断准确率分别为88.9%、83.8%、86.1%,以无扩散受限为特征诊断癌栓完全坏死的灵敏度、特异度、诊断准确率分别为77.8%、80.0%、78.8%。

功能性肝脏体积可以通过影像学检查准确测定,并可以进一步计算所占标准化肝脏体积的百分比,借助各类数字影像软件还可以对肝脏进行三维重建,有助于术前准确测量功能性肝脏体积并合理制定手术规划[104-105]

4.3. 血液检验评估

包括血常规、肝肾功能、凝血四项、甲胎蛋白(AFP)及异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)的评估。

4.4. 不良反应评估

主要通过患者主诉,联合心电图、胸部X光片、甲状腺功能、血常规、心肌酶等生化指标、尿常规及肝功能检验等评估可能出现的不良反应。据卢实春教授团队统计,ICIs联合TKIs方案相关治疗不良反应发生率约为46.9%,Grade 3级及以上不良反应较少见,发生率为6.1%。

免疫治疗常见不良反应主要包括以下几方面。(1)皮肤:皮疹、黏膜炎;(2)心脏:血压升高、免疫性心肌炎;(3)消化道:恶心、呕吐、腹泻、结肠炎;(4)内分泌异常:甲状腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进;(5)肺部:免疫性肺炎;(6)肾脏:肾功能不全;(7)肝脏:转氨酶升高、肝功能异常[106-107]

应注意监测血转氨酶和胆红素水平,当转氨酶升高范围在正常值上限3倍以下时可继续给予ICIs治疗;当转氨酶升高范围在正常值上限3~5倍时,可根据具体情况继续给予ICIs治疗,同时给予强的松治疗,剂量为0.5~1.0 mg·kg-1·d-1;当转氨酶升高范围在正常值上限5~20倍时,可根据具体情况继续给予ICIs治疗,同时给予强的松治疗,剂量为1~2 mg·kg-1·d-1;当转氨酶升高范围在正常值上限20倍以上时,应永久终止ICIs治疗,同时可给予强的松治疗,剂量为1~2 mg·kg-1·d-1

应特别注意转氨酶与胆红素同时升高的情况,当胆红素升高范围在正常值上限1~2倍时,可根据具体情况继续给予ICIs治疗,同时给予强的松治疗,剂量为1~2 mg·kg-1·d-1;当胆红素升高范围在正常值上限3~4倍时,应永久终止ICIs治疗,同时可给予强的松治疗,剂量为1~2 mg·kg-1·d-1,必要时可以给予其他免疫抑制剂治疗。

相关的不良反应大多可自行缓解或仅需给予对症处理,需要中断ICIs联合TKIs的情况较少见,不良反应的具体处理原则可参照NCCN所发布的《免疫疗法相关毒性管理指南》[107]

共识9
mRECIST标准更适用于晚期肝细胞癌转化治疗反应的影像学评估,肝脏强化核磁检查具有独特优势,18F-FDG PET-CT是评估肝外转移病灶治疗反应的重要依据。
共识10
动脉期强化完全消失和无扩散受限可以作为转化治疗后评估肿瘤病灶完全坏死的影像学特征,以动脉期强化完全消失为决定性特征。AFP与PIVKA-Ⅱ 明显下降提示转化治疗有效,下降至正常值范围并可长期维持时提示病灶肿瘤组织可能坏死。
共识11
转化治疗后残余功能性肝脏体积变化可以通过影像学检查进行评估,并结合三维影像重建合理制定手术规划。
共识12
ICIs联合AATDs方案的相关不良反应多可自行缓解或仅需给予对症处理,大多可控,出现严重不良反应时应及时终止治疗并给予糖皮质激素治疗,具体处理原则可参照《免疫疗法相关毒性管理指南》。
共识13
每使用3周期ICIs,应进行一次治疗反应评估,可根据病情变化适当调整评估间隔。

5.转化治疗后外科手术的指征与必要性

当经过转化治疗降期至CNLC-Ⅰ期或BCLC-A期时,患者即可能获得根治性手术指征。除此之外,患者还需要满足技术可切除的一般手术指征,包括:Child-Pugh A或B级肝功能;充足的切除后残余肝体积,由于背景肝病的存在加之ICIs与AATDs可能导致肝脏组织损害,为充分保证手术安全性,术后残余肝体积标准可适度提高,非肝硬化患者≥35%标准肝体积,肝硬化患者≥45%标准肝体积;吲哚菁绿(ICG)15 min滞留率<20%;术后肝脏血管流入及流出道结构完整,血流通畅;术后胆道结构完整,引流通畅;ECOG-PS 0~1分;美国麻醉医师协会(ASA)评级不高于Ⅲ级[108]

当肝脏肿瘤由技术不可切除转化为技术可切除时,即已满足上述一般手术指征,且经过转化治疗已获得影像学获益,例如参照mRECIST标准评估为部分缓解(partial response,PR),此时如果连续两次评估不能获得进一步影像学获益,且肝外转移病灶可同期切除,即使尚未降期至CNLC-Ⅰ期或BCLC-A期,也可考虑行外科手术切除或叠加局部治疗。完整切除肿瘤病灶可能消除肿瘤异质性对预后的潜在影响。

共识14
转化治疗后外科手术的必要性主要包括:(1)完整肿瘤的病理检查可以确证转化治疗效果,并指导后续的辅助治疗;(2)适时外科干预可在一定程度上减少ICIs和AATDs的治疗用药,减少耐药性及药物不良反应;(3)肿瘤完全切除是达到根治性目的的重要保证,更是确保远期生存获益的前提。
共识15
晚期肝细胞癌降期至CNLC-Ⅰ期或BCLC-A期,即可能获得根治性手术指征。
共识16
转化治疗后技术可切除的一般手术指征包括:Child-Pugh A或B级肝功能;充足的切除后残余肝体积,非肝硬化患者≥35%标准肝体积,肝硬化患者≥45%标准肝体积;ICG 15 min滞留率<20%;术后肝脏血管流入及流出道结构完整,血流通畅;术后胆道结构完整,引流通畅;ECOG-PS 0~1分;ASA评级不高于Ⅲ级。
共识17
晚期肝细胞癌经转化治疗后已获得影像学获益(PR),影像评估已由技术不可切除转化为技术可切除,且肝外转移病灶可同期切除,此时如果连续两次评估不能获得进一步影像学获益,可考虑行外科手术切除或叠加局部治疗,以消除肿瘤异质性对预后的影响。

6.转化治疗后外科手术要点与围手术期并发症

晚期肝细胞癌转化治疗后外科手术的主要技术特点包括大体积肝切除、保证可靠的切缘、足够的功能性残肝体积、保留侧肝脏大血管内癌栓的切除、保留侧肝脏血管与胆道的重建、肝外转移灶同期切除等,手术方式相对复杂,应由具备相应技术水平的中心施行手术。

卢实春教授团队对18例接受ICIs联合TKIs转化降期后行手术治疗的BCLC-C患者与28例仅接受根治性手术治疗的BCLC-0/A患者进行比较发现,与BCLC-0/A患者相比,BCLC-C患者的手术方式更复杂、术中输血更多、住院时间更长、术后恢复更慢,但是两组患者的术后Clavien-Dindo Ⅲ和Ⅳ级手术并发症(1/28比2/18,P=0.690)比较,差异无统计学意义,两组患者均未发生围手术期死亡,提示晚期肝细胞癌转化后的手术治疗是安全可行的。

共识18
晚期肝细胞癌转化后行手术治疗是安全可行的,但手术方式相对复杂,应由具备相应技术水平的中心施行手术。

7. 围手术期ICIs和AATDs的使用

肝切除术前是否需要停用ICIs和AATDs尚未有定论[91-92]。ICIs的作用机制可能导致肝脏发生免疫相关性炎症,进而导致肝脏质地脆性增加;AATDs的作用机制可能增加肝切除术中出血风险,也可能带来损害组织修复的不良反应,导致手术创面与切口延迟愈合。卢实春教授团队在肝切除术前并未对ICIs和AATDs进行特别停药,尚未发现有显著增加相关手术并发症的风险。为了充分保证手术的安全性,建议术前据药物半衰期决定停用AATDs的时间,例如仑伐替尼半衰期为28 h、索拉非尼半衰期为25~48 h、贝伐珠单抗半衰期为18~20 d。

卢实春教授团队在术后1个月继续给予患者与术前相同方案的ICIs联合AATDs治疗。如果病理学检查证实所有肿瘤病灶均完全坏死,即病理学评估为完全缓解(pCR),则术后继续给予原ICIs治疗6个月。如果病理学检查证实肿瘤病灶部分坏死,即病理学评估为部分缓解(pPR),则术后继续给予原ICIs联合AATDs治疗6~12个月。如果病理学检查证实有影像学检查未发现的新发肿瘤病灶,即病理学评估为疾病进展(pPD),则需要根据病理学检查、基因检测结果等调整药物治疗方案。

共识19
建议肝切除术前可停用TKIs类药物7 d、停用贝伐珠单抗28 d,ICIs类药物可随AATDs同期停用,为防止肿瘤进展,停药时间不宜过长。术后1个月开始应继续给予ICIs或ICIs联合AATDs治疗6~12个月。

8.手术后肿瘤学获益与生存获益

卢实春教授团队正在开展一项ICIs联合TKIs方案对伴有肝内大血管癌栓的晚期肝细胞癌进行转化治疗的前瞻性真实世界研究,自2019年7月至2021年1月,共有60例患者纳入研究,49例患者达到评估标准,疾病控制率为69.4%,客观反应率为53.1%,包括影像学评估为pCR 5例、pPR 21例、病情稳定8例。在49例可评估患者中,经过3~7个周期的转化治疗,转化成功率为51.0%,结合患者本人意愿,有15例(30.6%)转化成功的患者选择接受手术治疗,在271 d的中位随访期内,1年生存率达到74.1%,1年无复发生存率达到61.1%。其中病理学评估为pCR和pPR的患者在手术后近期获得明显生存获益,病理学评估为pPD的患者生存获益有限。 

共识20
ICIs联合TKIs方案具有较高的外科手术转化率,治疗有效的患者经过3~7个周期治疗可转化成功,pCR和pPR的患者在手术后近期生存获益明显,pPD的患者术后生存获益有限。

9.展望

我国晚期肝细胞癌患者人群大,病情复杂,有效治疗措施少,预后差,提高晚期肝细胞癌的治疗效果是目前肝脏肿瘤学界迫切想要解决的难题,也是《“健康中国2030”规划纲要》减低重大疾病死亡率的主攻方向。由于晚期肝细胞癌具有恶劣的肿瘤生物学行为,使得单一应用局部治疗、系统治疗或手术治疗均存在局限性,难以达到根治效果,更不能使患者获得长期生存获益。转化治疗的兴起为晚期肝细胞癌的治疗开辟了新的探索方向,特别是近来ICIs联合AATDs展现出了令人鼓舞的治疗效果;展望未来,依托于多学科诊疗团队的共同决策,基于ICIs联合AATDs方案,或叠加其他适用的局部治疗形成进一步的立体治疗方案,有望大大提高转化治疗的可行性和转化成功率,使更多晚期肝细胞癌患者再次获得外科根治性手术机会,收获长期生存获益。

执笔专家

曹俊宁-中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部

张雯雯-中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部

赵海涛-北京协和医院肝脏外科

毕新宇-中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科

核心专家组

樊嘉-复旦大学附属中山医院肝肿瘤外

顾万清-中华肝胆外科杂志编辑部

蔡建强-中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科

卢实春-中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部

陈敏山-中山大学肿瘤防治中心肝脏外科

焦顺昌-中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

徐建明-中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

孙惠川-复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科

周伟平-海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科

杨尹默-北京大学第一医院肝胆外科

邢宝才-北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科

李玉-中国人民解放军总医院第一医学中心放疗科

王茂强-中国人民解放军总医院第一医学中心介入放射科

梁萍-中国人民解放军总医院第一医学中心介入超声科

黎功-北京清华长庚医院放疗科

讨论专家组(按姓氏拼音排序)

毕新宇(中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科),蔡守旺(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),曹景玉(青岛大学附属医院肝胆胰外科),曹俊宁(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),陈亚进(中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科),戴朝六(中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科),丁惠国(首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心),窦健萍(中国人民解放军总医院第一医学中心介入超声科),段斌炜(首都医科大学附属北京佑安医院普通外科中心),段峰(中国人民解放军总医院第一医学中心介入放射科),郭庭维(中国医科大学附属第一医院肝胆外科),贺强(首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆胰脾外科),胡丙洋(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),胡明根(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),纪文斌(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),金浩生(广东省人民医院肝胆胰外科),匡铭(中山大学附属第一医院肝胆胰外科),郎韧(首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆胰脾外科),李成刚(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),栗光明(首都医科大学附属北京佑安医院普通外科中心),林栋栋(首都医科大学附属北京佑安医院普通外科中心),刘辉(海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科),陆荫英(中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心),毛一雷(北京协和医院肝脏外科),沈顺利(中山大学附属第一医院肝胆胰外科),宋天强(天津医科大学附属肿瘤医院肝胆肿瘤科),孙文兵(北京市朝阳医院西院肝胆胰脾外科),谭广(大连医科大学附属第一医院肝胆外科),陶开山(空军军医大学西京医院肝胆胰脾外科),田蓝天(青岛大学附属医院肝胆胰外科),万涛(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),王宏光(中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科),王兆海(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),文天夫(四川大学华西医院肝脏外科肝移植中心),吴力群(青岛大学附属医院肝脏病中心),武聚山(首都医科大学附属北京佑安医院普通外科中心),夏念信(中国人民解放军总医院第六医学中心肝胆外科),修典荣(北京大学第三医院普通外科),杨永平(中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心),杨占宇(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),曾道炳(首都医科大学附属北京佑安医院普通外科中心),曾永毅(福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科),张佳林(中国医科大学附属第一医院肝胆外科),张雯雯(中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部),赵海涛(北京协和医院肝脏外科),赵宏(中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科),朱继业(北京大学人民医院肝胆外科),朱震宇(中国人民解放军总医院第五医学中心肝胆外科)

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献   略

引用本文
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会 , 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 北京医学会外科学分会肝脏学组, 等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J].中华肝胆外科杂志,2021,27(4):241-251. DOI:10.3760/cma.j.cn113884-20210415-00138.
责任编辑:Yoly
排版编辑:Myrna


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