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“曲”帕双靶 异曲同功—— 一例汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的病例分享

04月29日
乳腺癌
病例分享:青岛中心医院 赵凯华
点评专家:山东省肿瘤医院 王永胜、青岛中心医院 颜政 

HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中恶性程度较高,更易复发和转移,约占全部乳腺癌的20%~30%。肿瘤肿块较大、淋巴结阳性且有较强保乳意愿的患者,新辅助治疗是很好的治疗手段,不仅可以降期保乳而且还可为术后辅助治疗提供体内药敏信息。本文通过一例HER2+/HR+乳腺癌的病例,了解汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。

注:本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗

病例简介

患者:女,42岁

主诉:就诊时已发现右乳肿块20余天,未治疗。

既往史:患者22岁结婚,孕2产2,未绝经,月经规律,否认高血压、糖尿病、冠心病病史;否认食物及药物过敏史;无结核、肝炎病史及密切接触史。    

家族史:父母健在,兄妹两人,体健,否认家族中类似病史、传染病及遗传倾向疾病病史。

体格检查:T 36.5℃,P 85次/分,R 20次/分 ,BP 118/85mmHg。双乳对称,双乳头无偏斜、凹陷及溢液,双乳皮肤无红肿、隆起、凹陷,未见“橘皮样”改变,右乳乳晕上方可触及4.5*3.5cm大小质硬结节,形态欠规则,边界欠清,活动度差,右腋窝可及3枚质韧淋巴结、约0.5~1cm不等。左乳未及明显肿块,左侧腋窝及双锁骨上未及肿大淋巴结。

2020.11 影像学检查(MRI)

右乳乳晕上方可见4.5*3.5cm大小质硬结节,形态欠规则,边界欠清,右腋窝可见3枚质韧淋巴结、约0.5~1cm不等。左乳未及明显肿块,左侧腋窝及双锁骨上未及肿大淋巴结。

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图1. 2020年11月 MRI影像

2020.11.23 穿刺活检病理(2020033)示:

(右乳肿物穿刺活检)浸润性癌,组织学分级II级。右腋窝淋巴结转移癌。 

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图2. 右乳肿物穿刺活检标本镜下所见

免疫组化:ER(Allred score 5+2=7分,70%+)、PR(Allred score 4+2=6分,60%+)、 HER-2(3+)、Ki67(约20%+)

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图3. 免疫组化结果

初步诊断:HER2+/HR+右乳浸润癌  cT2N1M0 ⅡB期

治疗方案及疗效评估

治疗过程-新辅助治疗:

新辅助治疗:2020.12.3 ~2021.3.18给予多西他赛+卡铂+汉曲优®+帕妥珠单抗治疗6周期

用量:(多西他赛140mg d1 +卡铂0.5g d1+汉曲优®(首次8mg/kg,后续6mg/kg d1)+帕妥珠单抗(首次840mg,后续420mg d1)),q3w*6  

安全性:在新辅助治疗过程中,患者耐受性良好,未出现双靶治疗常见的不良反应如血小板减少、发热、肌肉/关节疼痛等症状。

治疗6个周期后,2021年3月经乳腺增强MRI,显示靶病灶消失,评估临床疗效为CR。

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图4. 新辅助治疗6周期后 MRI影像

治疗过程-手术:2021.4.1右乳癌保乳根治术。

术后病理:镜下残留导管内癌大小约0.15*0.1cm。腋窝淋巴结转移(0/19),12/19伴化疗后反应,7/19不伴化疗后反应。乳腺原发灶Miller-Payne分级系统:5级;RCB系统:0级。

病理分期:ypTisypN0M0。

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图5. 术后病理镜下所见

治疗过程-术后辅助治疗:

放疗:适形调强放疗25次+瘤区加量5次(CTV: 右乳腺;CTV-boost: 右乳腺瘤床,术后金属标记外放1cm,包全术痕;PTV: CTV头脚方向外放1cm;其余方向外放0.5cm,收至皮下0.5cm;PTV-boost各方向外放0.5cm,不超过PTV。OAR: 左侧乳腺、脊髓、肺、心脏。处方剂量:95%PTV 50Gy/2Gy/25f;;95%PTV-boost: 10-16Gy/2Gy/5-8f。

靶向治疗至1年,方案为汉曲优® 6mg/kg+帕妥珠单抗420mg q3w;

内分泌治疗:OFS+依西美坦(25mg qd)。

案例小结

该患者为HER2+/HR+乳腺癌,患者有强烈保乳意愿,予以制定双靶联合化疗新辅助方案,经过6个周期的治疗,乳腺原发灶以及腋窝转移灶消失,术前疗效评价为CR,术后病理证实为pCR。该患者经过术前靶向+化疗,完美实现保乳初衷。鉴于HER2+/HR+乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良,患者术前抗HER2治疗显得尤为重要,其不仅可以将肿瘤降期保乳,同时可以获取体内药物敏感信息,为后续治疗提供指导,为患者预后指导提供依据。

从作用机制上,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合应用,发挥双重抗HER2阻断作用,不仅阻断HER2自身形成同源二聚体,同时也阻断HER2受体与其他HER成员形成异源二聚体,作用机制互补,联合应用协同增效。目前多项临床研究证实新辅助应用双靶的疗效优于单靶。在2020版CSCO-BC指南中,HER2阳性乳腺新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案(ⅠA)。

《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似,临床上可以替代使用,对于正在接受治疗的患者,临床医生可根据患者情况,决定是否由参照药转换成生物类似药,这样做是安全有效的。

专家点评

               
王永胜
二级教授、博士生导师

山东省肿瘤医院乳腺病中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
GBCC国际指导专家委员会 成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委

1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案

目前乳腺癌病理检查会常规检测HER2、ER、PR及Ki-67的表达,确定乳腺癌的分子分型。根据病理检测结果患者为HER2+/HR+乳腺癌,影像学检查显示临床分期为cT2N1M0 ⅡB期。新辅助治疗有利于降期保乳,获得体内药敏信息,指导后续辅助治疗方案,增强患者对治疗的信心。根据CSCO-BC指南2020年版HER2阳性乳腺癌指南,肿瘤肿块较大、淋巴结阳性且有保乳意愿的患者应行新辅助治疗。结合本病例患者肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿积极予以新辅助治疗是合适的。

2、HER2阳性乳腺癌新辅助、术后辅助治疗方案的选择

2016年发表在JAMA Oncology杂志上的Meta分析显示,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗达pCR患者预后更佳[1]。NeoSphere、PEONY研究均证实,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛双靶组较曲妥珠单抗+多西他赛单靶组可以显著提高患者pCR率[2-3]。KRISTINE研究证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性,TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比,TCbHP方案可以获得相同的pCR率,且在中性粒细胞减少等毒性反应的发生率更低[4-5]。因此,2020年CSCO-BC指南指出术前治疗可以首选TCbHP方案。根据St Gallen共识中提供的评估系统,该患者为高危组,结合CSCO-BC 2020年指南HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐,可选用TcbHP或THP的方案,在第一时间采用双靶治疗具有重要意义,所以选择TCbHP方案是合理的。在本案例中我们也观察到汉曲优®联合帕妥珠单抗及多西他赛和卡铂用于新辅助治疗,疗效显著,耐受性良好。

新辅助治疗后HER2阳性患者辅助治疗方案的选择,2020年CSCO指南提出对于新辅助阶段采用双靶治疗且获得pCR患者,术后辅助阶段采用原有的方案继续治疗,因此术后辅助治疗方案选择合理。

患者接受保乳手术,且术前局部病灶较大,术后瘤床和区域淋巴结复发可能性较大,为有效控制局部疾病进展,尽可能减少或延迟后续远处转移的发生,放疗作为局部治疗的有效手段,也是必不可少的。EBCTCG荟萃分析结果提示,保乳术后放疗可降低5年局部复发风险19%,降低15年死亡风险5.4%[6]。CSCO-BC指南指出:对保乳术后(腋窝淋巴结阳性,已行腋窝清扫)的患者推荐行全乳放疗+瘤床加量+区域淋巴结放疗(1B类证据)。因此保乳术后采用适度放疗可以有效抑制肿瘤复发和转移。

对于绝经前HR阳性乳腺癌患者,SOFT研究随访8年结果显示OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS,相比单药TAM,OFS+AI方案的DFS绝对获益提高7%,OFS+AI的8年DRFI获益提高2.8%[7]。2017年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)报道TEXT-SOFT联合分析9年随访结果,研究显示依西美坦+OFS优于他莫昔芬+OFS,DFS获益提高4% (86.8% vs. 82.8%),BCFI提高4.1% (89.3%vs.85.2%),DRFI提高2.1% (91.8%vs. 89.7%)[8]。因此对于绝经前HR阳性高危乳腺癌患者,术后辅助治疗采用OFS+依西美坦可以降低肿瘤术后复发和转移的风险。

注:OFS:卵巢功能抑制,DFS:无病生存期,TAM:他莫昔芬,AI:芳香化酶抑制剂,DRFI: 无远处复发间期,BCFI:乳腺癌无复发间期

               
颜政
主任医师、教授

青岛中心医院乳腺中心外二科主任
青岛抗癌学会乳腺病专业委员会副主任委员
青岛抗癌学会老年肿瘤治疗学会副主任委员
青岛医学会乳腺病专业委员会委员
青岛市政府引进高层次人才  
擅长乳腺疾病的早期诊断,乳腺疾病微创治疗,各种乳腺外科手术治疗,乳房整形再造手术以及乳腺癌的化疗,内分泌治疗,规范化,个体化综合治疗。获广东省科技奖励二等奖一项。

1、HER2阳性乳腺癌,抗HER2治疗是基础

据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据,全球乳腺癌新发病例高达226万,超越肺癌成为全球第一大癌种。HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中恶性程度较高,更易复发和转移,约占全部乳腺癌的20%~30%。曲妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存期,同时也拉开了抗HER2治疗的靶向时代。

2、汉曲优®-曲妥珠单抗,与帕妥珠单抗联合用药,疗效显著,耐受性良好

为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求,中国企业依照欧盟和中国生物类似药相关法规,历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗——汉曲优®。2020年汉曲优®在欧盟及中国同步上市。Ⅲ期临床研究结果显示,汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效,安全性、免疫原性相似[9]。目前,曲妥珠单抗生物类似药已经得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐,指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似,临床上可以替代使用[10-12]。本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®,其与帕妥珠单抗联合用于乳腺癌的新辅助治疗,术后病理达到了pCR,临床疗效显著,且汉曲优®与帕妥珠单抗联合使用患者耐受性良好,未出现双靶治疗中常见的不良反应如血小板减少、发热或肌肉/关节疼痛等。


参考文献

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[2] GIANNI L, PIENKOWSKI T, IM Y H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(6): 791-800. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7.

[3] SHAO Z, PANG D, YANG H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(3): e193692. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.3692.

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[11] CARDOSO F, PALUCH-SHIMON S, SENKUS E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(12): 1623-1649. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010.

[12] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021

责任编辑:Jo
排版编辑:Han

                   

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