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小靶点大突破,范云教授谈RET融合阳性晚期NSCLC国内外诊疗现状与展望

03月08日
肺癌
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

RET异常激活是多种实体瘤中肿瘤生长和增殖的关键性驱动因素。对于RET融合阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC),传统化疗和免疫治疗均疗效有限,而多激酶抑制剂(MKI)的主要问题在于特异性低以及随之而来的副作用增加和脱靶毒性,从而导致药物减量和停药。普拉替尼(Pralsetinib)作为高选择性RET抑制剂,已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于RET融合基因突变阳性的转移性NSCLC成人患者,其Ⅱ期ARROW研究NSCLC扩展队列的铂类化疗经治中国患者的研究结果也在2020世界肺癌大会(WCLC)上进行了口头报告。【肿瘤资讯】特别邀请浙江省肿瘤医院范云教授,就RET融合阳性晚期NSCLC的热点问题以及研究进展进行深度解读。

               
范云
教授,主任医师,博士生导师

中国科学院大学肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委

临床应重视RET融合检测,RT-PCR、FISH、NGS为主要检测方法

范云教授:随着检测技术的进步和靶向药物的研发,NSCLC中越来越多的罕见突变进入大家的视野。RET融合属于NSCLC中的罕见突变,发生率仅为1.4%左右。临床上常用的RET融合检测方法主要有逆转录PCR(RT-PCR)、荧光原位杂交(FISH)和新一代测序(NGS),三种检测方法各有优缺点。RT-PCR检测RET融合有很高的特异性,但只能用于检测已知融合位点的RET融合,不能检测未知的融合位点,而使用福尔马林固定石蜡包埋处理的样本(FFPE)如果RNA质量较差也会影响其结果的准确性。FISH具有很高的灵敏度和特异性,能检测出真实的断裂位点,也能找到未知的RET融合伴侣基因。NGS检测RET融合,通常有两种不同建库测序方法——杂交捕获法和扩增子建库法。样本来源可以是DNA,也可以是RNA。NGS检测RET融合同样拥有很高的灵敏度和特异性,能检测出真实的断裂位点,也能找到未知的RET融合伴侣基因。

国内外指南也强调了RET检测的必要性。2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性NSCLC诊疗指南推荐:对于不可手术Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者,RET检测为Ⅱ级推荐,可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中进行,若组织标本不可及,可考虑利用cf/ctDNA进行检测。美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南强烈建议进行更广泛的分子谱检测,包括RET基因融合,以鉴别有可及药物的罕见驱动突变,或就临床试验的可能性向患者提供适当的建议。对于在晚期NSCLC靶向治疗格局越来越明晰的今天,尽管RET融合是罕见突变,但在临床上应给予重视。

高选择性RET抑制剂克服既往难题,普拉替尼FDA获批提供更优选择

范云教授:既往针对RET融合阳性晚期NSCLC的治疗,我们尝试过传统化疗、免疫治疗和MKI,但是很遗憾疗效都有限。研究显示,这类患者使用化疗的客观缓解率(ORR)约为50%,中位无进展生存(PFS)约3.5~9个月。免疫特征方面,RET融合阳性晚期NSCLC患者的PD-L1表达水平不一,肿瘤突变负荷(TMB)中位值相对较低。这类患者接受免疫治疗的ORR约6.3%~37.5%,中位PFS约2.1~7.6个月。MKI具有一定的抗RET活性,但其抗肿瘤活性主要源自抗血管生成作用。研究发现,MKI治疗的ORR约18%~47%,中位PFS约2.2~7.3个月,高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率升高,患者因此减量和停药的比例较高。

为了克服这些问题,新型高选择性RET抑制剂普拉替尼展开了临床试验。在其Ⅰ/Ⅱ期全球注册临床研究ARROW研究中,评估普拉替尼治疗晚期RET变异实体瘤(包括RET融合阳性NSCLC)的疗效和安全性,主要终点为ORR和安全性。在116例疗效可评估的RET融合阳性NSCLC患者中,ORR达到65%,其中含铂化疗经治人群的ORR为61%,初治人群的ORR高达73%。值得关注的是,初治人群的完全缓解(CR)率高达12%,这个数据在靶向治疗中相当惊艳。普拉替尼还表现出持久的疗效,中位持续缓解时间(DoR)尚未达到,75%的缓解患者仍在继续治疗。中枢神经系统(CNS)疗效方面,在9例基线具有可测量CNS转移的患者中,颅内ORR达到56%,颅内CR率高达33%。安全性方面,普拉替尼≥3级治疗相关不良事件(TRAE)主要为高血压和中性粒细胞减少,但发生率不高,均为10%。普拉替尼整体耐受性良好,仅4%的患者因TRAE而停药。基于ARROW研究,2020年普拉替尼获得FDA批准上市,为这类患者提供了更高效持久、安全耐受的治疗选择。

ARROW研究含铂化疗经治中国NSCLC患者研究结果入选2020 WCLC口头报告环节,结论与全球人群数据高度一致

范云教授:ARROW研究纳入的亚裔患者占33%,作为中国医生,我们更关注其中中国患者的数据。2020 WCLC上口头报告了ARROW研究NSCLC扩展队列的铂类化疗经治中国患者的研究结果,普拉替尼在中国患者中表现出与全球人群一致的良好疗效和安全性,支持普拉替尼作为铂类化疗经治的中国RET融合阳性晚期NSCLC新的标准治疗。纳入患者中,近半数(49%)既往接受过≥3线系统性治疗,32%接受过≥3线化疗。ORR达56%,临床获益率达81%,也就是说81%的患者在第一次给药起获得持续超过16周的CR/部分缓解(PR)/疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)为97%。普拉替尼对中国患者的良好疗效与前面提到的全球人群数据一致。普拉替尼在中国患者中同样起效迅速,持久缓解,中位起效时间为1.9个月,中位DoR尚未达到,6个月DoR率为83%。所有患者,不论何种融合伴侣基因,均可观察到缓解。安全性方面,21例(57%)患者发生≥3级治疗期间出现的不良事件(TEAE),最常见的是中性粒细胞减少、贫血和高血压,临床上处理经验较为丰富,因此整体安全性可控。

基于ARROW研究中普拉替尼的优异表现,普拉替尼已在中国纳入国家药品监督管理局(NMPA)优先审评,有望成为国内第一个可及的高选择性RET抑制剂。

国内RET融合阳性晚期NSCLC精准治疗终可望,一线治疗Ⅲ期研究与耐药机制探索未来可期

范云教授:我们期待普拉替尼能够尽快获批,填补国内RET融合阳性晚期NSCLC精准治疗的空白。其次,Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究中普拉替尼已经在初治人群中表现出亮眼的疗效,所以我们期待普拉替尼在这类人群中开展的Ⅲ期AcceleRET Lung研究结果。AcceleRET Lung研究设计也在2020 WCLC上进行了展示,这是一项全球多中心、开放标签的随机Ⅲ期研究,旨在对比普拉替尼和研究者选择的铂类为基础化疗一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性,希望普拉替尼疗效在Ⅲ期研究中得到进一步验证。普拉替尼除了向一线治疗继续迈进,未来还需要明确相关的耐药机制,因为耐药是靶向治疗过程中不可避免的问题,只有深入了解耐药机制、针对性的优化克服耐药策略,才能使患者持续获益。

责任编辑:MJ
排版编辑:Alissa

                   

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