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美国肿瘤免疫治疗学会(SITC)免疫治疗淋巴瘤临床实践指南(中篇)

02月26日
翻译:范思宇
审校:许景艳
单位:南京鼓楼医院

最近新免疫疗法用于治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床实践的发展,改善了各亚组淋巴瘤患者的预后。然而,免疫治疗药物的迅速引入临床,免疫治疗如何围绕现有化疗/放射治疗方案进行优化?如何更好正确管理患者和识别毒性?给临床提出了问题。

为了应对这些挑战,癌症免疫治疗学会(SITC)召集淋巴瘤专家小组,为医疗保健工作者就免疫治疗的各个方面进行教育制定临床实践指南。该小组讨论了包括治疗计划、免疫相关不良事件(irAES)以及免疫治疗和干细胞移植结合的主题,以形成指导医疗保健工作者治疗淋巴瘤患者的建议。此指南于2020年09月发表在《癌症免疫治疗杂志》上。

               
许景艳
主任医师,副教授,硕士生导师

江苏省六大高峰人才
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华中医药学会血液病分会委员
中国女医师协会靶向专业委员会委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会常委
江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专家委员会常委
江苏省研究型医院协会白血病/MDS专业委员会常委
江苏省抗癌协会白血病/MDS专业学组委员
江苏省医学会医学鉴定常任专家
美国血液学会会员
1990年南京医科大学临床医学专业毕业至南京鼓楼医院血液科工作至今。具有30年的血液病的临床、教学和科研工作经验。

               
范思宇

中国药科大学南京鼓楼医院2020级硕士研究生

非霍奇金淋巴瘤的免疫治疗进展

许多非霍奇金淋巴瘤的后期临床试验目前正在进行中(见表2)。值得注意的是,新的CAR-T细胞疗法,包括Lisocabtagene maraleucel(一种针对CD19的CAR-T细胞疗法,用于治疗R/R B细胞NHL)目前正在开发中。4123.png

慢性淋巴细胞白血病

本节讨论FDA批准的治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的免疫疗法,按临床使用史排序。

可用的药物和适应证

利妥昔单抗

利妥昔单抗已被批准与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联合用于治疗一线和R/R的慢性淋巴细胞白血病。在三期CLL-8研究(NCT00281918)中,患者接受利妥昔单抗+FC或单用FC治疗初始未经治疗的CLL。在这项研究中,接受利妥昔单抗+FC的患者在5年的随访中表现出显著更高的PFS,分别为56.8个月和32.9个月(HR 0.59;95%CI为0.50~0.69;P<0.001)。利妥昔单抗+FC的ORR值也显著高于对照组(90% vs. 80%,P<0.001)。在REACH试验(NCT00090051)中,R/R CLL患者接受利妥昔单抗+FC或单独接受FC治疗。接受利妥昔单抗+FC治疗的患者的中位PFS为27.0个月,显著高于单独接受FC治疗组的21.9个月(HR 0.76;95%CI为0.60~0.96;P=0.0218)。接受利妥昔单抗治疗的患者的ORR也明显更高(61% vs. 49%;P=0.0048)。基于这些试验结果,FDA于2010年2月批准利妥昔单抗与FC联合使用治疗CLL,没有与先前治疗相关的限制。

另一种联合用药方案包括BTK抑制剂依布替尼和利妥昔单抗,于2020年4月被FDA批准用于CLL的一线治疗。在三期E1912试验(NCT02048813)中,患者接受一线伊布替尼+利妥昔单抗或利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺治疗。两组均未达到中位PFS,但使用伊布替尼治疗3年的无进展患者百分比更高(89.4% vs. 72.9%;HR 0.35;95%CI为0.22~0.58;P<0.001),接受伊布替尼治疗的患者3年后的OS也显著升高(98.8% vs. 91.5%;HR 0.17;95%CI为0.05~0.54;P<0.001)。

奥比妥珠单抗 (Obinutuzumab)

奥妥珠单抗已经在CLL的一线治疗中进行了评估。在CLL11试验(NCT01010061)中,患者接受奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥、利妥昔单抗+苯丁酸氮芥或单独接受苯丁酸氮芥治疗。中位随访62.5个月,奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥治疗的中位PFS为31.1月,明显长于单独治疗的11.1月(HR 0.21;95%CI为0.16~0.28;P<0.0001)。在59.4个月的中位随访期中,接受奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥治疗的患者在中位PFS方面也显示出明显的优势,分别为28.9个月和15.7个月(HR 0.49;95%CI为0.41~0.58;P<0.0001)。基于CLL11的数据,FDA于2013年11月批准将奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥用于CLL的一线治疗。

奥法木单抗(Ofatumumab)

奥法木单抗是一种抗CD20单抗,已被批准用于CLL的一线、维持或抢救治疗。在COMPLEMENT 1试验(NCT00748189)中,未经治疗的CLL患者接受苯丁酸氮芥联合或不联合奥法木单抗治疗。使用奥法木单抗+苯丁酸氮芥治疗的中位PFS为22.4个月显著高于不联合奥法木单抗的13.1个月(HR 0.57;95%CI为0.45~0.72;P<0.0001),FDA在2017年4月批准奥法木单抗联合苯丁酸氮芥作为CLL的一线治疗。

在4期PROLONG试验(NCT00802737)中,奥法木单抗也显示出用作维持治疗的临床效果,该试验招募了对奥法木单抗有先前应答的患者。接受奥法木单抗维持治疗的患者表现出更长的中位PFS,为30.4个月比14.8个月(HR 0.55;95%CI为0.42~0.72;P<0.0001)。2016年1月,FDA批准奥法木单抗作为维持治疗用于接受至少二线治疗CR或PR的CLL患者。

在R/R CLL的背景下,奥法木单抗一直是多项试验的对象。在COMPLEMENT 2试验(NCT00824265)中,R/R CLL患者接受联合或不联合奥法木单抗的FC治疗;接受奥法木单抗治疗的患者的中位PFS显著延长,分别为28.9个月和18.8个月(HR 为0.67;95%CI为0.51~0.88;在联合奥法木单抗治疗组中,ORR也明显更高(84% vs. 68%,P=0.0003)。2016年8月,FDA批准奥法木单抗联合FC治疗复发性CLL。在单臂NCT00349349试验中,曾接受过氟达拉滨和阿仑单抗治疗的R/R CLL患者接受奥法木单抗单药治疗。ORR为58%(99%CI为40%~74%),中位PFS为5.7个月(95%CI为4.5~8.0)。基于NCT00349349的结果,FDA于2009年10月批准使用奥法木单抗治疗先前接受过氟达拉和阿仑单抗治疗的R/R CLL患者。

阿仑单抗

阿仑单抗是一种抗CD52单抗,已被批准作为单药治疗用于B细胞CLL。在3期CAM307试验(NCT00046683)中,比较了阿仑单抗和苯丁酸氮芥作为一线治疗CLL的疗效。接受阿仑单抗治疗的患者表现出更长的中位PFS,分别为14.6个月和11.7个月(HR为0.58;95%CI为0.43~0.77;log-rank p=0.0001)。基于CAM307试验的结果,FDA于2007年9月批准使用阿仑单抗作为CLL的一线治疗,扩大现有适应证,将所有B细胞CLL包括在内。

阿仑单抗在三项单臂研究中也显示了治疗R/R CLL的安全性和有效性,报告的ORR分别为42%(95%CI为23%~61%)、33%和31%。基于对这些研究的分析,FDA在2001年5月批准使用阿仑单抗治疗R/R CLL。

小组建议

专家小组没有就慢性淋巴细胞性白血病一线或二线治疗的首选方案达成共识。选择包括靶向治疗(如果符合条件)和免疫化疗治疗方案,其中可能包括利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗和阿仑单抗。

慢性淋巴细胞性白血病的免疫治疗进展

表3列出了评估治疗CLL的新药和免疫疗法新联用组合的晚期临床试验。

表3

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造血干细胞移植与免疫治疗的整合

干细胞移植仍然是淋巴瘤患者的主要治疗选择。事实上,人们可以考虑异体干细胞移植,这是最古老和最成功的淋巴瘤免疫疗法之一,具有产生移植物抗淋巴瘤效应的能力。然而,新的免疫疗法引入临床,引起了许多关于干细胞移植的优化问题。有很多需要考虑的问题还没有在临床上得到最终解决,包括移植前还是移植后安排免疫治疗,免疫治疗是否会改变移植的疗效。具体来说,免疫检查点抑制剂(ICIs)是令人担忧的问题,因其可能导致宿主免疫系统的持久变化,这可能会增加移植后并发症的风险,如移植物抗宿主病(GVHD)。还有一种理论上的担忧,在异体干细胞移植后使用从患者身上收集的CAR-T细胞,而这些细胞很可能来自供者,可能会引发GVHD。


责任编辑:Amiee
排版编辑:熊凡


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评论
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谢谢分享,学习了
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