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【2021 ASCO-GI】小靶点迎突破,普拉替尼(pralsetinib)开辟RET变异实体瘤治疗新途径

01月25日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年1月15~17日,美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)以网络会议的形式举行。会议上,众多重磅消化道肿瘤研究公布结果,RET抑制剂普拉替尼(pralsetinib)治疗RET融合阳性实体瘤的ARROW研究结果引起了广泛关注,【肿瘤资讯】带您一览详情。

研究详情

研究背景

RET基因致癌性变异主要有融合和突变,其中融合常见于非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺乳头状癌(PTC)、RET突变常见于甲状腺髓样癌(MTC),其他瘤种如食管癌、胰腺癌、卵巢癌等也有发现[1]。目前,RET抑制剂普拉替尼已获美国FDA批准用于RET融合阳性的转移性NSCLC,RET融合阳性需要系统治疗且碘难治甲状腺癌(TC)和需要系统治疗的RET突变的MTC的治疗3个适应证。在其他实体瘤中,研究结果也在逐步公布。

研究设计

ARROW是一项全球注册Ⅰ/Ⅱ期研究,研究旨在探索RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床活性和安全性。研究包括Ⅰ期剂量递增(30~600 mg Qd/Bid)和Ⅱ期剂量扩展(400 mg Qd)试验,研究分别入组了RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC、RET融合阳性TC和RET融合其他实体瘤4个队列,主要终点是客观缓解率(ORR)和安全性(图1)。

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图1. 研究设计

本次ASCO-GI报道了ARROW研究中除NSCLC和TC以外的其他实体瘤的疗效和安全性数据。

研究结果

14例RET融合实体瘤患者包括3例胰腺癌、3例结肠癌、2例胆管癌、6例其他癌种患者。入组患者均接受过系统性治疗,100%接受过化疗,6例(43%)还接受过多激酶抑制剂(MKI)治疗,7例(50%)接受过其他抗肿瘤治疗。融合伴侣方面,最常见的为CCDC6(29%),其次为KIF5B(21%)。可评估疗效患者12例,ORR可达50%,疾病控制率(DCR) 92%,所有胰腺癌和胆管癌患者均有反应(图2)。

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图2. 患者最佳病灶反应和治疗持续时间

截至2020年2月13日,6例患者仍在持续治疗[1例患者部分缓解(PR)待确认]。14例患者的安全性与之前2020年ASCO报道的总体人群一致[2],大多数不良事件(AE)都为1~2级,最常见的治疗相关AE(TRAE,≥15%)包括丙氨酸转氨酶升高(43%)、天冬氨酸转氨酶升高(36%)、贫血(29%)、中性粒细胞减少(29%)、白细胞减少(29%)和高血压(29%)。治疗持续时间达20.8个月,没有患者因为TRAE停药。

研究中,1例携带NCOA4-RET融合的51岁胆管癌患者接受普拉替尼治疗后,靶病灶缩小64%,持续反应时间长达20个月,疗效远远超出现有标准治疗模式。

研究结论

不论RET融合伴侣类型及接受过什么类型的治疗,普拉替尼均证明在多种RET融合晚期实体瘤中具有广泛而持久的抗肿瘤活性,且耐受性好。

普拉替尼开启RET融合实体瘤治疗新模式

               
周宇红
主任医师,硕士生导师

复旦大学附属中山医院肿瘤内科 副主任
复旦大学附属中山医院生物治疗中心 主任

CSCO胰腺癌专委会 委员

中华医学会胰腺肿瘤学组 委员

中华医学会肿瘤学分会腹膜后肿瘤专委会 委员

中国医师协会肛肠医师分会腹膜后疾病专业学组 副组长 

中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员 常委

中国医促会神经内分泌肿瘤学组 常委

中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专委会 委员

上海中西医结合胰腺病专委会 委员

临困境,RET融合实体瘤患者亟需新的治疗方案

一项大样本量不分瘤种研究对4871例肿瘤患者行二代测序(NGS)检测,发现RET融合在胰腺癌(0.6%)、卵巢上皮癌(1.9%)、不明原发灶肿瘤(0.7%)中都存在,胆管癌和食管腺癌等肿瘤的RET异常发生率为5.7%和1.4%,其中包括RET融合[1]。还有研究发现在结直肠癌中RET融合的发生率为0.2%~1.6%,这些肿瘤患者通常为RAS/BRAF野生型,多位于右半结肠[3]。RET变异在越来越多的肿瘤中被发现。

胰腺癌、胆管癌等属于难治性肿瘤,一线治疗以化疗为主,ORR仅为20%~35%,晚期胰腺癌化疗的中位无进展生存期(PFS)3~7个月,中位总生存期(OS)6~11个月;晚期胆管癌化疗的中位PFS 5~8个月,中位OS 8~12个月,且化疗毒性大,进展后治疗选择有限[4,5]。RAS野生型晚期结直肠癌的首选治疗方案是化疗联合抗EGFR单抗,RAS突变型首选化疗联合抗VEGF单抗[6,7],而RET融合结直肠癌对常规治疗方案反应不佳且预后较差,RET融合和无RET融合患者的中位生存期分别是14.0个月和38.0个月[3]

多靶点抑制剂如凡德他尼等通常包含RET、VEGFR等靶点,因此常用于RET变异肿瘤的治疗[8]。瑞戈非尼常用于肠癌的治疗,且可给患者带来生存获益,但反应率低(ORR<10%)[9]且不良反应发生率高。临床上有70%的患者因为多靶点抑制剂脱靶效应导致手足综合征、高血压等,并因AE减量或停药,大大限制了其在临床的广泛应用[10]

解难题,选择性RET抑制剂数据惊艳

选择性RET抑制剂终于为此类患者带来了治疗希望。选择性RET抑制剂对RET抑制活性高,普拉替尼对RET融合和突变的抑制能力显著高于MKI[11],对介导MKI耐药的RET守门突变V804L等也有效。ARROW研究首次证实了普拉替尼在RET融合实体瘤中的临床活性,ORR 50% ,DCR达到92%,胰腺癌和胆管癌患者的反应率更是高达100%,疗效惊艳。且TRAE发生率低,没有患者因TRAE而终止治疗,安全性和耐受性佳。

先检测,为患者寻找更多治疗机会

精准医疗时代,检测技术的进步让更多患者发现驱动基因,为患者打开精准治疗的大门。目前,RET变异在不同的瘤种中不断被发现,关于检测方法选择目前认为荧光原位杂交(FISH)仍是融合基因检测的金标准,二代测序技术(NGS)同样具有很高的敏感度和特异性,是检测RET融合的可靠方法,从临床实践的角度,对于难治肿瘤的分子检测,NGS检测可能更有实践性,帮助患者和临床医生发现更多的驱动基因,从而选择更有效的治疗方案。

小结

对于胰腺癌、胆管癌、卵巢癌等难治性肿瘤和对常规治疗反应不佳的结直肠癌等肿瘤患者,进行包含RET基因的多基因检测,或可为患者带来新的治疗机会。普拉替尼或可成为与RET变异靶点相关的泛瘤种的精准治疗药物,为这类患者带来生存获益。

参考文献

[1] Kato S, Subbiah V, Marchlik E, et al. RET aberrations in diverse cancers: next-generation sequencing of 4,871 patients[J]. Clin Cancer Res, 2017;23:1988-97.

[2] Subbiah V, Hu I N,Gainor J F, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors[R]. 2020 ASCO, abs 109.

[3] Pietrantonio F, Di Nicolantonio F, Schrock AB, et al. RET fusions in a small subset of advanced colorectal cancers at risk of being neglected[J]. Ann Oncol, 2018;29:1394-401.

[4] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25.

[5] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-81.

[6] NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology-Colon Cancer, 2020 V1.

[7] NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology-Rectal Cancer, 2020 V1.

[8] Rolle LAF, Klempner SJ, Garrett CR, et al. Identification and characterization of RET fusions in advanced colorectal cancer[J]. Oncotarget, 2015;6(30):28929-37.

[9] Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2015,16(6):619-29.

[10] Gautschi O, Milia J, Filleron T, et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry[J]. J Clin Oncol, 2017;35(13):1403-1410.

[11] Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers[J]. Cancer Discov, 2018;8(7):836-849.

责任编辑:Linda
排版编辑:Alissa

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评论
01月30日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
普拉替尼均证明在多种RET融合晚期实体瘤中具有广泛而持久的抗肿瘤活性,且耐受性好。
01月26日
陈穗
广州市胸科医院 | 心胸外科
学习,谢谢分享。
01月26日
郭驹
暨南大学附属第一医院 | 肿瘤科
谢谢分享,好好学习!