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权威解读:EGFR敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策

01月21日
肺癌
来源:中国全科医学学术平台
本文来源

梁文华黎才琛梁恒瑞赵毅,等.表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策[J].中国全科医学,2021.24(8):901-916. 

通信作者:何建行,主任医师,教授,博士研究生导师;梁文华,副主任医师,副教授,博士研究生导师

单位:国家呼吸医学中心 广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病国家临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室

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导读:表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变,占中国所有肺癌的40%左右,靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是首选治疗。既往研究大部分集中于EGFR-TKIs的继发耐药机制,但有20%~30%的患者在接受初始治疗时即表现出原发耐药,亟需重视。近年来越来越多的证据表明,提高初治敏感性和缩瘤深度,使癌细胞基数进一步降低,不仅可以提高疗效,也可以延缓继发耐药的发生,从而提高患者总体生存率。本课题组此前通过一系列工作,探索了原发耐药的多种机制,并针对不同机制,提出了基于分子分型、结合精准治疗和全面压制的应对策略:在治疗前予高通量测序进行多基因分型,对于靶点明确的原发耐药机制,起用针对性的抑制剂,而对于目前没有高效抑制剂的耐药,得益于目前各类药物的高效低毒特性,可采用类似抗感染中常用的“鸡尾酒”疗法,以最大限度覆盖有效压制,减少耐药逃逸。由于肿瘤异质性和持续变异的能力,在治疗时需要处理好“精准”与“全面”,“疗效”与“毒性”之间的平衡,基于肿瘤和人体的复杂性,利用新技术,纳入更多维度的信息以制定更精细的个体化方案,同时在研究上需进一步加深对耐药机制的理解,不仅针对癌细胞本身,还应对“癌-微环境”“宿主-药物”等层面进行探索,并发展出更多的治疗手段。

一、EGFR敏感突变原发耐药的机制

1.1  突变类型的影响

EGFR敏感突变以19 del及21 L858R点突变最常见。在肺癌的发生、发展过程中,19 del突变和21 L858R突变均可使EGFR激酶活化状态成为主导,影响其下游促细胞生存和凋亡的活性。但鉴于两种突变的活化机制和活化状态的不同,其对EGFR-TKIs的亲和力及敏感性亦存在差异。当使用EGFR-TKIs时,EGFR激酶处于最高活化状态的19 del突变患者获得的疗效更好。除此之外,21 L858R突变患者可能出现共突变的概率大于19 del突变患者,而共突变的发生会导致预后不良。

1.2  原发T790M突变的影响

T790M突变与一代和二代EGFR-TKIs原发或继发耐药均有关,并且是导致继发耐药的主要原因。T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型,使TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。EGFR-TKIs通过激酶结构域的裂解竞争性地抑制三磷酸腺苷(ATP),从而抑制癌细胞,而T790M突变可通过改变ATP结合口袋的晶体结构,使EGFR-TKIs不能抑制下游信号的转导,从而使癌细胞不受控制。临床常重视继发T790M突变,原发T790M突变(指未经EGFR-TKIs治疗的NSCLC标本检测到T790M基因突变)易被忽视,多数原发T790M突变丰度值低,为比例较小的亚克隆,需要更加敏感的测序技术才能检测到,检测技术和标本处理是影响原发T790M突变发生率的主要因素。既往研究还证实了出现原发T790M突变会降低一代、二代EGFR-TKIs疗效。

1.3  合并共突变的影响

EGFR突变的同时伴有其他突变基因,如驱动基因变异(MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1)、抑癌基因变异(TP53、RB1、PTEN)和细胞周期基因突变(CDK4/6、CyclinD/E)等,也可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。共突变基因与驱动基因共同合作,促进了肿瘤进展,限制患者对靶向治疗的应答。

MET基因作为NSCLC的驱动突变,其发生率较低,但在针对EGFR的靶向治疗过程中其是重要的耐药机制之一。研究表明MET蛋白的表达和磷酸化与含EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs治疗的原发耐药有关,且伴有MET突变常提示患者预后较差。MET受体的细胞外结构域与其配体肝细胞生长因子(HGF)结合后,可诱导MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化,激活众多下游信号通路,如PI3K-Akt、RasMAPK、信号转导与转录激活蛋白(STAT)和Wnt/β-catenin等,从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应。

TP53突变是EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者最常见的伴随突变。多项研究对EGFR-TKIs原发耐药患者进行基因测序发现,在EGFR-TKIs原发耐药患者中,40.0%~72.5%的患者EGFR突变和TP53突变同时存在。另外绝大多数TP53错义突变影响DNA结合结构域(5~8外显子),但不同的TP53外显子突变,其接受EGFR-TKIs治疗的疗效也不尽相同。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是参与细胞周期调节的关键激酶。CDK家族里的CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,通过与Cyclin D形成异源二聚体,可以磷酸化视网膜细胞瘤基因(Rb)继而释放转录E2F,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞从DNA合成前期(G1期)进入DNA复制期(S期)。然而细胞周期基因突变影响EGFR-TKIs治疗疗效,是EGFR-TKIs治疗期间无进展生存期(PFS)降低的生物标志,这表明细胞周期基因共突变可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。

共突变的存在可能导致了一部分EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs产生原发耐药,针对这部分患者,大panel测序及联合其他治疗方式可能在临床实践中需要重点考虑。

1.4  合并B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白相互作用的细胞凋亡中介物(BIM)缺失多态性的影响

BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs的疗效,是否是EGFR-TKIs原发耐药机制之一,目前仍存在争议。既往部分临床研究证明对于接受EGFR-TKIs治疗的患者,BIM缺失和更短的PFS、总生存期(OS)相关,且BIM的RNA、蛋白表达水平可以影响EGFR-TKIs的疗效。另外一方面,部分研究则显示BIM缺失对PFS无显著影响,不能预测NSCLC患者的临床结局。面对临床数据相互矛盾的结果,迄今最大的队列研究通过二代测序数据发现,无论BIM是否缺失,一、二代EGFR-TKIs治疗的患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS、OS均不存在统计学差异,仅三代EGFR-TKIs治疗的患者中BIM缺失使ORR显著降低,但因样本量太小,可能存在选择偏倚,Cox回归分析则表明TP53等伴随基因变异可以对EGFR-TKIs的治疗效果产生影响,而非BIM缺失。既往功能研究发现EGFR-TKIs通过上调BIM表达促进带有EGFR变异的癌细胞凋亡,临床研究结果不尽相同,但无法从机制层面否定既往研究的发现,BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs疗效,仍值得进一步探讨。

1.5  PD-L1表达及肿瘤突变负荷(TMB)的影响

PD-L1和TMB是免疫治疗目前最重要的两类疗效标志物,同时显示了肿瘤的免疫学特性及其TMB的免疫状态,对EGFR-TKIs的治疗可能也存在影响。高PD-L1表达参与了EGFR敏感突变的NSCLC细胞对EGFR-TKIs的原发耐药,可能是通过激活TGF-inhibitor/Smad典型信号通路诱导上皮细胞间质转型(EMT)介导的,更多相关的信号通路仍在探讨。因此,临床上当需要治疗EGFR敏感突变合并PD-L1阳性晚期肺腺癌患者时,应考虑除EGFR-TKIs以外的其他治疗方案。而TMB通过反映肿瘤免疫原性来识别受益于免疫治疗的患者,有研究指出在晚期肺腺癌患者中,TMB与EGFR-TKIs治疗的临床应答呈负相关,而免疫治疗相关临床试验提示TMB与免疫治疗的临床应答呈正相关。关于TMB在EGFR敏感突变中所起的疗效预测及预后作用仍有待探讨。

二、原发耐药机制之间的相互关系

2.1 EGFR突变亚型与T790M的关系

不同的敏感突变其原发耐药原因也各有差异,关于两种敏感突变亚型的原发耐药差异机制仍存在激烈的争论。有学者发现19 del和21 L858R的结构对EGFR-TKIs结合亲和力的不同有可能导致不同的敏感性。本团队前期研究结果表示21 L858R突变NSCLC患者的主要原发耐药机制之一可能是合并了de novo T790M突变,而de novo T790M突变更可能是19 del突变患者继发耐药的原因。

2.2 EGFR突变亚型与共突变的关系

19 del、21 L858R两种敏感突变合并的共突变数量也决定了二者对EGFR-TKIs的敏感性不同。本团队通过分析1 206例患者的多基因突变谱同样发现,在初治EGFR敏感突变的NSCLC患者中共突变是普遍存在的现象,而且共突变的存在显著降低了EGFR-TKIs的客观缓解率;另外本团队研究进一步指出,19 del突变患者共突变比例(32.48%)与21 L858R突变患者(30.45%)无差异,而共突变类型的谱系存在差异,比如21 L858R突变患者中存在更多的HGF/c-Met通路异常,这可能是导致两种敏感突变对EGFR-TKIs反应不同的原因;进一步分析发现,原发T790M、存在共突变及EGFR亚型均是TKIs敏感性的独立影响因素,即使在单纯的EGFR敏感突变患者中,19 del突变患者的ORR亦高于21 L858R突变患者。

2.3 EGFR敏感突变亚型与免疫标志物的关系

随着免疫治疗疗效标志物的进步,有研究发现19 del突变患者的PD-L1及TMB与L858R突变患者存在差异。一项回顾性研究结果表明癌症相关的调节机制是由EGFR致癌信号通路介导的,而不是通过局部炎症信号诱导发生的适应性过程;而21 L858R突变患者的TMB较19 del突变患者高,这可能与确诊肺癌时21 L858R突变患者的年龄普遍更高有关。

三、原发耐药的对策

3.1  针对21 L858R突变疗效欠佳的对策

3.1.1 EGFR-TKIs加量治疗

在临床实践中,EGFR-TKIs加倍剂量方案可改变21 L858R突变NSCLC患者较19 del的疗效差的困境,或为21 L858R原发耐药患者提供了新的治疗选择,但同时需要对加量治疗的毒副作用给予更多的考虑和关注。

3.1.2 EGFR-TKIs联合抗血管治疗

近年来关于EGFR-TKIs联合抗血管治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的研究越来越多,并普遍表现出较EGFR-TKIs单药更好的临床疗效,但联合方案的毒副作用均较EGFR-TKIs单药有所增加,尤其在高血压、出血事件和蛋白尿方面发生率增高明显。

3.1.3 EGFR-TKIs联合化疗

本团队进行的一项网络荟萃分析通过比较各种针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案,包括奥希替尼、达克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、EGFR-TKIs联合化疗及EGFR-TKIs联合抗血管治疗等,通过其PFS发现奥希替尼联合含培美曲塞与吉非替尼联合含培美曲塞的双药化疗这两种方式分别为19 del和21 L858R亚组患者的最佳一线治疗方案。因此,EGFR-TKIs联合化疗能进一步提高21 L858R突变患者的疗效,成为克服原发耐药的一种有力手段。

3.2  T790m原发耐药对策

对于原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者,优先选择第三代EGFR-TKIs奥西替尼。奥希替尼能可逆地结合EGFR突变(19 del、21 L858R、T790M),通过不可逆共价结合EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基,抑制其下游信号通路,从而发挥抑制肿瘤增殖的作用。2015年11月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准,奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs,用于对第一代EGFR-TKIs原发耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗。奥希替尼作为全球首个批准上市的第三代EGFR-TKIs,已被证实对获得性T790M突变的NSCLC患者有效,中位PFS为10个月,而接受奥希替尼治疗的原发T790M突变患者数量相对较少,需要更多的研究数据证实其疗效。随着T790M突变耐药分子机制的逐渐明确,根据分子发生机制的不同而选择性治疗将是未来的研究热点。

3.3  针对合并共突变的对策

3.3.1 针对明确靶点:联合靶向药物

对于EGFR敏感突变合并CDK4/6基因或MET扩增的原发耐药患者,EGFR-TKIs联合CDK4/6抑制剂或MET抑制剂的双靶向药治疗模式将有潜力成为未来的一线治疗选择。

3.3.2 针对BIM缺失:联合化疗,或其他传统药物

对于EGFR敏感突变合并BIM缺失多态性的NSCLC患者采用EGFR-TKIs联合化疗作为一线治疗的中位PFS显著优于EGFR-TKIs单药治疗,因此在BIM缺失的患者中,EGFR-TKIs联合其他传统药物治疗可能成为改善原发耐药的新方法。

3.3.3 针对共突变:联合多靶点EGFR-TKIs

多靶点EGFR-TKIs如抗血管生成药物被证实有良好的协同抗肿瘤作用,并且与EGFR-TKIs联用可显著延长EGFR敏感突变患者的PFS。

四、EGFR敏感突变的诊疗策略路径

结合EGFR敏感突变原发耐药机制及对策,提出了基于目前认知的精细化诊疗策略路径,通过使用精准的治疗手段减少原发耐药的影响。见图1。

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图1 EGFR敏感突变的精细化诊疗策略路径

注:EGFR=表皮生长因子受体;TKIs=酪氨酸激酶抑制剂;L858R=858号亮氨酸突变为精氨酸;T790M=790号苏氨酸突变为甲硫氨酸;VEGFR=血管内皮生长因子受体

五、未来发展的方向

上述关于EGFR敏感突变的认知和治疗策略仅为阶段性,根据其生物学特性进行推理,结合目前正在进行的研究,提出以下几个将来需要解决的问题及发展方向。

5.1 明确不同共突变的具体影响及各种原发耐药机制的最优治疗模式

尽管目前普遍认为合并其他基因突变是原发耐药的主要机制之一,但具体突变基因及突变位点的功能及影响仍存在大量未知。随着多基因二代测序在临床中的普及,将会有越来越多的数据积累,由于部分突变并非高频,细分至具体突变位点更是数量繁多,因此未来应该通过多中心协作,打破数据孤岛,进行大量的融合汇总分析,以探索各种突变基因及突变位点对原发耐药的影响,并总结归纳出对应的最优治疗模式。

5.2 “鸡尾酒”思路

由于大部分具体突变基因及突变位点的意义未明,并没有针对性的靶向治疗方案,而且暂未能开发出精准的治疗对策,要充分利用不同类型药物的互补特性,进行“鸡尾酒”式的联合治疗或许是目前增加生存获益的最佳选择。尤其随着各种药物毒性的普遍下降,不同药物的叠加毒性仍在可控范围,不会影响患者接受治疗的耐受性。

5.3 运用ct-DNA动态监测指导治疗策略

ct-DNA动态监测在用药过程中检测耐药突变基因负荷,评估靶向药物敏感性,监测用药后/稳定期患者疾病进展风险,以及动态描述肿瘤组织的分子学异质性等,从而更加精准地选择需要联合治疗的患者,对促进患者全程、靶向精细管理有着重要价值。

5.4 联合免疫治疗

免疫治疗已经成为NSCLC的主要治疗之一,但既往单药治疗EGFR敏感突变患者疗效欠佳,因此目前并未推荐PD-1/PD-L1单独用于EGFR敏感突变患者。因EGFR敏感突变患者肿瘤微环境(TME)不利于免疫激活,所以应考虑针对TME的复杂性制定出多模式的治疗方案,主要包括抑制CD73、抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)及针对化疗后TME重塑的改造等。由于肿瘤的异质性及TME的复杂性,单药治疗或单个疗效标志物均有各自的局限性,联合疗法、免疫检查点抑制剂联合化疗在临床前和临床研究中表现出了协同效应,成为目前探索的主要方向。但是临床上仍有一系列问题亟需解决,主要包括评估及控制化疗联合免疫治疗的不良反应,减少联合毒副作用;如何优化治疗剂量及给药顺序;如何筛选合适的患者接受化疗联合免疫治疗等。探索免疫微环境转变的生物标志物及靶点,包括仍有待突破的CAR-T、TCR-T、细胞因子过继疗法等。结合个体化免疫治疗,建立多模式治疗方案,实现真正合理的联合策略。

5.5 联合其他作用机制的药物

除了传统的化疗、抗血管生成药物治疗及免疫治疗外,近年来不断涌现出其他具有协同效应的药物,并且通过临床试验证实其潜力。常见的有二甲双胍、非甾体抗炎药(NSAIDs)等。另外还有其他在研、仍存在争议的药物或组合,包括维生素D、β-受体阻滞剂、三唑类抗真菌药等,仍需要更多的RCT验证其有效性及安全性。

总结

克服EGFR敏感突变的原发耐药,能够最大限度地降低肿瘤负荷,从而降低肿瘤的进化动力,推迟继发耐药的产生,并且在继发耐药发生时,有更大的调整空间尝试有效的治疗方法。及早介入强化治疗,也已经被证实可以大幅提高患者的总体生存率,在此本文梳理了EGFR敏感突变的原发耐药机制,并基于目前证据,提出融合了精准治疗及全面压制的过渡策略,为同行们的临床实践及科研方向提供思路。

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排版编辑:肿瘤资讯-亚楠

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评论
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