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“头”条丨K药获批一线治疗头颈部鳞癌

2020年12月10日
默沙东
来源:肿瘤资讯

昨天(2020年12月9日)下午,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示, PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗注射液(商品名:可瑞达®

单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的一线治疗适应证申请状态更新为“审批完毕-待制证”。

WechatIMG297.png该适应证于今年5月1日正式获得NMPA受理,并获得加速审评审批。K药在国内已获批6个治疗适应证,居国内已获批上市PD-(L)1单抗之首。

从靶向到免疫 历时仅9个月

65%的HNSCC会复发或转移,而对于复发的HNSCC,再手术,放疗或两者联合的预后很差,与已出现远端转移的HNSCC的预后相差无几。然而化疗药物的选择也非常有限,且预后不佳。2008年,EGFR靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和5-FU (EXTREME方案)一线治疗复发或转移性HNSCC研究结果发表于新英格兰医学杂志,显示可带来显著优于化疗的总生存和死亡风险的降低1,从此EXTREME方案成为全球一线治疗r/m HNSCC的标准。

今年3月,基于“改良”版的EXTREME方案一线治疗中国r/m HNSCC的III期CHANGE-2临床研究结果,西妥昔单抗联合含铂化疗和5-FU的方案在国内也获批一线治疗复发或转移性HNSCC,终于让国内HNSCC治疗终于步入靶向治疗时代。 

此次帕博利珠单抗(国内俗称“K药”)单药一线治疗r/m HNSCC适应证的获批意味着历时仅9个月,国内r/m HNSCC的系统药物标准治疗从靶向治疗升级至免疫治疗时代。

鱼和熊掌兼得: KEYNOTE-048的精准免疫和全人群覆盖

此次K药在国内获批一线治疗r/m HNSCC是基于著名的全球多中心、随机对照、开放标签的III期临床研究KEYNOTE-048的研究结果。

KEYNOTE-048研究入组了882例复发或转移性头颈部 (口咽, 口腔, 下咽, 喉)的鳞状细胞癌 患者,随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案, 同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗2

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KEYNOTE-048研究设计2

该研究针对PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1和全体患者这3组人群,采用总生存(OS)和无进展生存(PFS)作为共同的主要终点,并设立了共计14个被安排统计学分析的主要研究假设。

2019年美国临床肿瘤学(ASCO)大会公布的最终分析结果显示PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药方案,以及联合顺铂和氟尿嘧啶(5-FU)方案显著优于EXTREME方案。

在PD-L1表达阳性(CPS≥20和CPS≥1)的患者中人群中, K药单药一线治疗r/m SCCHN带来的OS获益显著优于EXTREME一线治疗方案2。 

  • 在CPS≥20的人群中,帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为14.8个月(95%CI 11.5~20.6)和10.7个月(95%CI 8.8~12.8),HR=0.58 (95%CI 0.44~0.78),P=0.0007, 死亡风险降低42%; 36个月的OS分别为29.3%和9.2%

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K药单药一线治疗PD-L1 CPS≥20 r/m HNSCC 的OS显著优于EXTREME2

  • 在CPS≥1的人群中, 帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比,中位OS分别为12.3个月(10.8~14.3)和10.3个月(9.0~11.5),HR=0.74 (95%CI 0.61~0.90),P=0.0086, 死亡风险降低26%; 36个月的OS分别为22.1%和8.0%

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K药单药一线治疗PD-L1 CPS≥1 r/m HNSCC 的OS显著优于EXTREME2

在KEYNOTE-048研究中, K药单药治疗3-5级不良反应仅为16.7%,远低于EXTREME组的69.0%;而且因不良反应而终止治疗的比例也仅为EXTREME方案的四分之一 (4.7% 对比19.9%)2

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KEYNOTE-048: K药单药一线治疗r/m HNSCC的不良反应

在整体人群中,相比西妥昔单抗联合化疗方案, K药联和化疗一线治疗方案带来更显著的OS获益2

  • 帕博利珠单抗联合化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为13个月(95%CI 10.9~14.7)和10.7个月 (95%CI 9.3~11.7),HR=0.72 (95%CI 0.60~0.87),P=0.0034,死亡风险降低28%; 36个月的OS分别为22.0%和10.0%

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K药联合化疗一线治疗整体人群的OS显著优于EXTREME2

KEYNOTE-048研究结果证明,相比EXTREME方案,K药单药一线治疗可以为占总入组例数的83.2%的PD-L1 CPS≥1的r/m HNSCC人群带来更显著的OS获益,而且PD-L1表达越高,OS获益越明显。

KEYNOTE-048研究结果也同时证明,相比西妥昔单抗联合化疗一线治疗,K药联合化疗一线治疗可为包括PD-L1 表达阴性人群在内的所有r/m HNSCC带来OS获益。

K药治疗亚洲人群OS获益更显著

KEYNOTE-048研究中入组了166例来自包括中国香港、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国等东亚和南亚的HNSCC患者。 2019年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布了KEYNOTE-048亚洲人群的分析结果3。 

研究结果显示,在西妥昔单抗对照组中,亚洲或非亚洲人群的中位OS分别为10.8个月和10.4个月,基本保持一致;而K药单药一线治疗虽然对亚洲和非亚洲整体人群(无论PD-L1表达情况)都显示了持久的OS获益趋势,但治疗亚洲人群带来的OS获益更明显,mOS达到15.7个月

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K药单药一线治疗亚洲r/m HNSCC 的OS获益显著

PD-L1分层分析结果显示, 在PD-L1(CPS≥20)的人群中,K药单药治疗亚洲人群降低61%的死亡风险,而治疗非亚洲人群的死亡风险降低仅25%。

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K药单药一线治疗PD-L1 CPS≥20亚洲r/m HNSCC 降低61%死亡风险3

KEYNOTE-048的PFS2:早用K药早获益

在今年的ASCO20 在线科学大会上,KEYNOTE-048首次公布了PFS2(无疾病进展生存2)的分析结果4显示一线使用K药带来的OS获益优于后线使用K药,提示早用K药早获益

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PFS2定义

PFS2定义为从随机分组到第一次治疗出现进展后接受二线治疗再次出现疾病进展,或出现任何原因导致的死亡事件。

在882例入组患者中,分别有301例,281例和300例患者接受了K药单药一线治疗(P组), K药联合化疗方案 (P+C组),和西妥昔单抗联合含铂化疗和5-FU(EXTREME方案, E组),共有442例患者接受了后续治疗。

WechatIMG314.jpegKEYNOTE-048研究中二线治疗方案4

在疾病进展后,部分患者接受了多种后线治疗方案。 研究结果显示,在PD-L1表达阳性(CPS≥20和CPS≥1)的患者(PD-L1 CPS CPS≥1占所有总人群的83.2%)中, 首选K药单药治疗的患者(Pembro组)的中位PFS2 (CPS≥20,mPFS2, 11.7 [9.1-14.8] 个月; CPS≥1, mPFS2, 9.4 [8.3-10.2] 个月), 相比首选靶向联合化疗方案(EXTREME) 的患者无疾病进展风险分别降低36%(PD-L1 CPS≥20,mPFS2, 9.4 [7.9-10.8] 个月)和20%(PD-L1 CPS≥1, mPFS2, 8.8 [8.3-9.8] 个月)4

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PFS 2: K药单药vs EXTREME方案一线治疗PD-L1表达阳性人群4

K药联合化疗组(P+C组)治疗PD-L1表达阳性,以及ITT人群也获得了相同的结果。

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PFS2: K药联合化疗vs 西妥昔单抗联合化疗

一线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥20, CPS≥1和ITT人群)4

免疫“拖尾”— 4年OS率提升3-5倍

今年的ESMO大会公布了KEYNOTE-048的四年随访总生存(OS)数据结果发布[1]。研究结果显示,相比抗EGRR靶向药物西妥昔单抗联合化疗(顺铂+5-FU)的EXTREME方案,帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥1和CPS≥20)的r/m HNSCC,以及联合含铂化疗一线治疗PD-L1表达阳性人群和整体人群带来的四年总生存率都显示具有统计学意义和临床意义的优势。 相比EXTREME方案,四年OS率提高了3-5倍512.png

r/m HNSCC一线治疗新标准

KEYNOTE-048是改变r/m HNSCC治疗临床实践的一个具有里程碑意义的III期临床研究。 它不但显示了PD-1单药一线治疗精准人群带的“威力”凸显了精准免疫治疗的重要性,也展示了联合化疗可以扩大覆盖人群,为临床实践带来多样性的选择。

未来,对于PD-L1高表达人群,可以选择K药单药一线治疗,而对于肿瘤负荷高,需要迅速缩瘤的局部复发患者,则可选择免疫联合化疗方案。

2019年6月11日, 美国FDA基于KEYNOTE-048临床研究结果同时批准2个K药一线治疗HNSCC的适应证:

1. 联合化疗(含铂化疗和5-FU)一线治疗r/m HNSCC;

2. 单药一线治疗PD-L1阳性(CPS≥1)的r/m HNSCC。 

欧盟和日本药品监管机构也基于KEYNOTE-048研究结果于2019年11月和12月相继批准K药联和化疗,以及单药一线治疗r/m HNSCC。 

无论是K药单药一线治疗还是联合化疗一线治疗,KEYNOTE-048的四年OS随访研究结果显示,相比靶向联合化疗一线治疗方案,两种方案皆可显著提升r/m HNSCC患者的长期生存率;而且针对CPS≥20%的人群, K药单药组的四年OS率达到21.6%, K药联合化疗组的四年OS率达到28.6%4。 对于5年生存率在5%-10% 的局部复发或转移性头颈部鳞癌, 这是一个令人振奋的数据

参考文献

1. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer.  N. Engl. J. Med 2008; 359:1116-27

2. Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study.

3. Tahara M et al., Phase 3 KEYNOTE-048 Study of First-Line Pembrolizumab for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Asia vs Non-Asia Subgroup Analysis, ESMO, 2019

4. Harrington K et al., KEYNOTE-048: Progression After the Next Line of Therapy Following Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs EXTREME as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, 2020 ASCO, Abstract #6505

5. Brahmer JR,et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020,abstract LBA51




责任编辑:肿瘤资讯-Joe
排版编辑:肿瘤资讯-LL


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评论
2020年12月29日
陈志敏
徐州市中心医院 | 肿瘤内科
研究结果显示,相比抗EGRR靶向药物西妥昔单抗联合化疗(顺铂+5-FU)的EXTREME方案,帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥1和CPS≥20)的r/m HNSCC,以及联合含铂化疗一线治疗PD-L1表达阳性人群和整体人群带来的四年总生存率都显示具有统计学意义和临床意义的优势。 相比EXTREME方案,四年OS率提高了3-5倍5。
2020年12月29日
陈志敏
徐州市中心医院 | 肿瘤内科
EXTREME方案成为全球一线治疗r/m HNSCC的标准。
2020年12月15日
李孝楼
福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科
在CPS≥20的人群中,帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为14.8个月(95%CI 11.5~20.6)和10.7个月(95%CI 8.8~12.8),HR=0.58 (95%CI 0.44~0.78),P=0.0007, 死亡风险降低42%; 36个月的OS分别为29.3%和9.2%。