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邢镨元教授畅谈RET融合阳性NSCLC国内外诊疗现状,普拉替尼前景光明或为治疗新选择

2020年12月17日
非小细胞肺癌
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

目前,靶向治疗已经成为EGFR/ALK/ROS1等驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗手段,而对于发生率仅1.4%的RET融合罕见突变,国内尚无特异性RET抑制剂获批。普拉替尼(Pralsetinib,代号BLU-667)是一种新型的特异性RET抑制剂,已于2020年9月7日纳入中国国家药品监督管理局(NMPA)优先审评,有望早日开启中国RET融合NSCLC特异性靶向治疗新纪元,造福更多患者。【肿瘤资讯】邀请到中国医学科学院肿瘤医院邢镨元教授,介绍RET融合阳性晚期NSCLC的国内外诊疗现状和最新研究进展。

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邢镨元
肿瘤内科副主任医师,硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院 副主任医师
北京协和医学院 肿瘤学博士
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分会 秘书长/副主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会靶向治疗分会 常务委员
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会 常务委员
中国抗癌协会国际医疗交流分会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 委员
中国女医师协会肿瘤专业委员会 委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会 委员
长期从事肿瘤内科临床工作及抗肿瘤新药临床研究,尤其擅长肺癌的化疗、分子靶向治疗及免疫治疗
参加四十余项国内、国际抗肿瘤新药临床试验
参与十二五、十三五国家科技重大专项创新药物研究开发技术平台建设、国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项国家级、省部级科研攻关项目

对于RET融合检测,FISH为金标准,但目前可检测更多基因、更快速、标本损耗少的NGS临床应用更广泛

邢镨元教授:整体而言,RET融合突变在NSCLC中属于低频突变。每年,中国新发的肺癌病例将近80万,如果按既往流行病学数据提供的RET融合发生率计算,约1万左右的患者会出现RET融合。对于RET这样一个低频突变而言,国际上公认的检测金标准是荧光原位杂交,也就是常说的FISH检测法。但是由于FISH检测法只能检测单一的融合突变位点,并且费用相对高昂,因此目前在国内外肺癌治疗方面,我们更倾向于采取多基因、大通量的检测方法,尽量在短时间内、减少标本损耗的前提下,一次性提供患者更多的基因突变状态。对于RET融合的检测,虽然中国临床肿瘤学会(CSCO)指南并没有将其列为Ⅰ级推荐,仅作为Ⅱ级推荐,但是放眼全球范围,RET融合检测已经在国际指南中作为Ⅰ级推荐。先期通过二代测序(NGS)高通量的检测一次性提供患者广泛的基因状态,将能够更便捷、更快速的为临床医生提供驱动基因的临床参考,以便对患者尽早进行精准的靶向治疗。RET融合通过NGS检测也能够满足检测需求,因此目前在临床上NGS应用的更广泛。

化疗、MKI等现有治疗手段无法满足RET融合阳性NSCLC治疗需求,期待普拉替尼填补国内空白

邢镨元教授:目前,国际上已经出现针对RET融合NSCLC的治疗药物,但是既往我们所采用的药物多半是多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(MKI)。MKI一方面涵盖了RET融合基因位点,同时也作用于其他基因位点。目前国内尚没有一个MKI能够上市临床应用,但是国外过去有卡博替尼、凡德他尼的相关研究报道和应用。由于没有高选择性和精准性,MKI的疗效并不令医生和患者所满意,同时也带来了较大的副作用。

随着药物研发的进步,出现了更精准、高选择性的RET抑制剂比如普拉替尼,它的问世使更多的RET融合阳性NSCLC患者从中获益。普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的代表性临床研究是ARROW研究,在116例可评估患者中,肿瘤体积缩小的患者比例能达到96%,既往未经任何治疗的患者甚至100%肿瘤体积缩小。对于一部分患者,普拉替尼还能达到肿瘤完全消退的疗效,可评估患者中有6%的患者能够达到完全缓解(CR)。同时,ARROW研究中也入组了一部分既往接受过含铂两药化疗的人群,结果显示,既往化疗也并没有对普拉替尼的疗效带来很大影响,61%的患者依然能够出现明显的肿瘤缩小达到客观缓解(ORR),疾病控制率(DCR)达到95%。

另外,我们非常关注的一类人群就是预后和生存较差的、合并脑转移的NSCLC患者。ARROW研究入组了42%的基线合并脑转移患者,这类患者的整体预后非常差,在化疗时代,他们的整体生存想要超过一年都非常困难,而普拉替尼对于颅内肿瘤有非常好的控制效果,56%的患者颅内肿瘤能够获得非常明显的缓解,与整体人群的全身ORR也较为相近。

目前,普拉替尼在中国还没有上市,但是近年来NMPA对罕见疾病或急需的肿瘤治疗药物已经开通了快速流程,所以现在能够看到越来越多的新药与全球同步上市。2020年,普拉替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于RET融合阳性NSCLC,同时,在中国也纳入NMPA优先审评。我们期望普拉替尼能够通过快速审批的流程,使患者更早的在临床中应用到这类高选择性RET抑制剂,疗效可以优于现有的化疗、MKI类药物。

安全耐受与疗效并重,普拉替尼为RET融合阳性NSCLC的全程治疗保驾护航

邢镨元教授:普拉替尼规避了既往MKI在耐受性方面的劣势问题,MKI给患者带来的不良反应表现为高血压、手足综合征、电解质紊乱等。其实,早期应用MKI治疗的过程非常不顺利,一方面是由于疗效有限,另一方面是由于很多患者因不良反应的反复出现而导致停药或减量,也影响了MKI发挥治疗的作用。高选择性的普拉替尼作用的靶点就比较单一,所以能更加精准的抑制RET通路,同时,并不覆盖其他不相关的基因通路,所以产生的不良反应也相对比较单一。普拉替尼最常见的不良反应是高血压和中性粒细胞减少,但是这些不良反应的发生率相对较低,同时,因治疗相关不良反应导致的停药或药物减量的比例也非常低。因此,普拉替尼是一个既能保证疗效,又能够让患者安全、顺利的进行全程治疗的药物选择。

国内学者也对RET融合基因进行了相应的研究,比如依托北京肿瘤防治研究会转化医学分委会这个平台,中国医学科学院肿瘤医院、天津市肿瘤医院、湖南省肿瘤医院的几位教授也共同回顾性的分析了临床上RET融合阳性NSCLC患者在没有特异性靶向药物上市之前,应用MKI治疗并不能给患者带来明显优于传统化疗的疗效。因此,中国的临床现状也亟需普拉替尼这样的单靶点药物,为临床实践提供更好的治疗选择。

责任编辑:MJ
排版编辑:Alissa

          

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