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李峻岭教授:精准、高效、脑保护,RET融合阳性NSCLC迎来曙光!

2020年12月09日
非小细胞肺癌
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

非小细胞肺癌(NSCLC)中,RET融合发生率仅约1.4%,但是我国每年新发NSCLC患者78.7万例,据此估算中国每年新发RET融合阳性NSCLC患者约1.1万,罕见突变并不“罕见”。2020年被称为RET融合阳性NSCLC的治疗元年,普拉替尼(Pralsetinib,代号BLU-667)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,并在中国纳入国家药品监督管理局(NMPA)优先审评,有望为这类患者带来治疗新希望。值此之际,【肿瘤资讯】特别采访到中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授,就RET融合阳性NSCLC的检测、既往研究历程、普拉替尼临床注册研究解读和未来发展等方面进行介绍。

               
李峻岭
主任医师、医学博士、教授、博士生导师

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科主任医师、医学博士、教授
北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
国际肺癌研究会(IASLC)会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主委

肺癌患者基数庞大,驱动基因愈发细分,临床应重视检测以发现罕见突变

李峻岭教授:通常来讲,RET基因融合的发生率比较低,但是因为肺癌患者群体基数庞大,并且随着研究的深入,肺癌驱动基因越来越细分,所以RET融合阳性NSCLC也是目前临床上较为关注的重点。对于RET融合的检测,目前的金标准是荧光原位杂交(FISH)检测,因为它不受融合伴侣的影响,也被各个指南所推荐。但是,FISH也有缺点,那就是价格比较昂贵,而且需要专门训练有素的工作人员进行检测。另一个检测手段是NGS,就是二代测序,NGS的优点是检测的量比较大,而且可以检测到不同的融合伴侣。NGS的缺点也是价格比较贵,另外操作也比较复杂。目前的指南,包括中国临床肿瘤学会(CSCO)指南,都推荐对RET基因融合进行检测。

化疗、免疫治疗、MKI均有探索,结果却不尽如人意,临床仍需特异性RET抑制剂

李峻岭教授:既往,我们对RET融合阳性NSCLC患者进行过化疗的探索,化疗的客观缓解率(ORR)相对来讲高一些,达到50%~60%,但是化疗的无进展生存时间(PFS)比较短,只有2~6个月左右的时间。对于这类患者也尝试了免疫治疗,一些研究提示,RET融合阳性NSCLC患者中PD-L1高表达(≥50%)的占25%,中表达(1%~49%)的占45%,肿瘤突变负荷(TMB)表达也不是特别高。一些回顾性研究数据显示,免疫检查点抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的ORR比较低,为6%~30%不等,PFS也只有2~7个月的水平。近年来也开展了多重激酶抑制剂(MKI)的探索,如卡博替尼等。这些MKI除了针对RET还针对其他靶点,如PDGF和VEGFR等,因此在MKI治疗过程中可能出现“脱靶”的现象,而且MKI的不良反应会比较明显,包括高血压、手足综合征以及蛋白尿等等。所以,虽然MKI开展了一些探索,但是在临床上我们觉得仍然不尽如人意,因此需要一些新型的、相对专一的RET抑制剂出现。

全身和颅内高活性,契合脑保护理念,安全耐受,普拉替尼开创RET融合阳性NSCLC治疗新纪元

李峻岭教授:普拉替尼,代号BLU-667,是一种新型的RET抑制剂,目前正在全球范围内进行Ⅰ/Ⅱ期ARROW临床研究。研究主要针对RET变异实体瘤,其中132例为RET融合阳性NSCLC意向治疗患者,超过40%的患者合并颅内转移。该研究的特点还有纳入了大量的亚裔患者(比例高达33%),因此是具有代表性的研究,可以预测将来普拉替尼在中国患者中也能够取得同样的疗效。

ARROW研究初步的结果很令人欣喜,其中初治患者的ORR可以达到73%,而且完全缓解(CR)率可以达到12%,这是非常惊喜的数据;接受过含铂化疗的患者也能达到61%的ORR和5%的CR率,这在既往化疗或靶向治疗研究中都是不可能见到的。对于整体人群而言,96%的患者能够观察到肿瘤缩小,初治患者中100%的患者都能观察到肿瘤的缩小。因此,普拉替尼使RET融合阳性NSCLC的治疗达到了一个新的高度。

对于脑转移患者,普拉替尼的颅内活性非常高。我们知道,针对肺癌的治疗,目前推崇的一个理念就是脑保护,尽可能的使用全身治疗药物来控制颅内的转移。ARROW研究中普拉替尼的颅内ORR达到56%,其中CR率也能达到33%,因此,有理由相信普拉替尼能够推迟放疗的实施,并对保护患者认知功能产生积极的影响。

此外,普拉替尼的安全性很好,耐受性非常好,患者可以长期使用。普拉替尼的主要不良反应是高血压以及对血象方面的抑制,但是3级及以上发生率为10%,因此普拉替尼是很安全、耐受性很好的高效药物。

曙光初现,探索不止,未来还需探索耐药机制和开展更大样本量研究

李峻岭教授:基于ARROW研究结果,我们希望普拉替尼能够尽快在中国上市,进一步也希望它能够纳入中国医保,让更多的患者获益。相信随着普拉替尼的临床应用,RET这样的少见靶点突变肺癌有望得到非常有效的治疗,并且逐渐进入慢性疾病的阶段。当然,我们后续还有很多工作需要开展,因为所有的TKI类药物将来都可能出现耐药,对于普拉替尼治疗后的耐药机制以及如何克服耐药需要进行探索,普拉替尼对颅内转移的疗效也需要进行更大样本量的研究来验证。

责任编辑:MJ
排版编辑:Alissa

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2020年12月12日
李玉洋
莱州市人民医院 | 肿瘤内科
普拉替尼,代号BLU-667,是一种新型的RET抑制剂。其中初治患者的ORR可以达到73%,而且完全缓解(CR)率可以达到12%,这是非常惊喜的数据;接受过含铂化疗的患者也能达到61%的ORR和5%的CR率,这在既往化疗或靶向治疗研究中都是不可能见的疗效。
2020年12月12日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
希望普拉替尼能够尽快在中国上市,进一步也希望它能够纳入中国医保,让更多的患者获益。
2020年12月11日
姜育川
葫芦岛市中心医院化工院区 | 肿瘤内科
初期的价格也是多数人难以承受之痛