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预见前沿:R/M SCCHN的新型联合探索

2020年12月08日
头颈部肿瘤
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

人们常道“一箭易折,十箭难断”。在药物治疗方面,也经常观察到1+1大于2的现象,其被称作协同效应。两种或以上的药物相联合使用,由于其机理上的优势互补等原因,所产生的作用大于各种药物单独应用时作用的总和。

近10年中转移复发头颈部肿瘤经历了迅速发展的历史,尤其在靶向和免疫治疗方面,取得了阶段性的突破。从2006年批准西妥昔单抗联合放疗治疗局晚期头颈鳞癌(LA SCCHN)起,西妥昔单抗在治疗SCCHN独挑重头戏,这与头颈鳞癌过表达EGFR的特点密不可分。随着2011年标志性临床研究EXTREME的结果公布,西妥昔单抗联合铂类与氟尿嘧啶已经成为一线复发转移头颈部鳞癌的标准治疗,奠定了靶向治疗在头颈鳞癌中的地位。十余年后免疫治疗也在一线和后线复发/转移头颈部鳞癌治疗中拿到了相应的适应证1

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尽管如此,靶向治疗和免疫治疗分别有各自的局限性,需要更高的缓解比例和更长的缓解持续时间。这就决定了未来的头颈鳞癌治疗方案,采取新型联合治疗模式,形成优势互补模式是重要的探索和实践的方向。

本期,同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任、中国临床肿瘤学会副秘书长、中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专委会主委郭晔教授,从转移复发头颈鳞癌的新型联合治疗出发,预见未来头颈鳞癌的新型治疗模式。

               
郭晔
主任医师

同济大学附属东方医院 肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

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SCCHN新型联合探索:靶向+免疫

联合用药的理论基础

靶向治疗以靶向表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗为代表,主要作用机制是通过干扰EGFR的自身磷酸化及阻碍细胞表面EGFR二聚体的形成,来抑制信号转导通路的激活,从而抑制肿瘤细胞增殖,转移和血管形成。

另一方面,西妥昔单抗作为IgG1的单克隆抗体,它的ADCC效应(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)还发挥着抗肿瘤的固有免疫效应来诱导NK细胞的活化和对肿瘤靶细胞的裂解杀伤。此外,NK细胞诱导活化之后也会产生其它的适应性免疫效应,例如会通过IFNγ和多种细胞因子来产生与其它免疫细胞的crosstalk(DC,NK,巨噬细胞),最终产生更多的肿瘤相关抗原、刺激T细胞的活化和细胞毒性T淋巴细胞的效应等。2

然而,免疫抑制机制的存在使得西妥昔单抗介导的免疫效应减弱,而免疫检查点抑制剂 (Immune Checkpoint Inhibitor,ICI)可通过解除对免疫效应细胞的抑制与西妥昔单抗协同产生抗肿瘤活性。

因此,西妥昔单抗联合ICI可以通过增强免疫刺激,在更高比例的应答患者中带来较长的持续缓解。

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组合1:西妥昔单抗+帕博利珠单抗在铂难治患者中的探索

这项随机、开放标签、II期研究(NCT03082534)由4个队列组成3-4。队列1针对的是PD-1/PD-L1抑制剂未治、西妥昔单抗未治,且铂难治的R/M SCCHN。本队列共纳入33名患者,PD-L1表达水平CPS小于1的占48%。所有患者经过帕博利珠单抗 200 mg(Q3W)联合西妥昔单抗起始剂量400mg/m²,之后250mg/m²(QW)治疗。

意向性分析评价疾病缓解率(ORR)达到45.4%:疾病控制率(DCR)高达60.6%。中位总生存(mOS)达到18.4个月,这一数值较KEYNOTE-048的研究中的总生存还延长了3.4个月(不同研究不能头对头进行比较);中位无进展生存(mPFS)也进一步达到8.2个月。

3.png根据CPS评分进行亚组分析,发现CPS<1组合和CPS≥1组对比,总生存与无进展生存均无显著差异(P for OS for=0.5;P for PFS=1),说明西妥昔单抗很好的逆转了帕博利珠单抗单药对于PD-L1的表达依赖的效果,起到了协同效应。

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SCCHN新型联合探索:靶向+靶向

联合用药的理论基础

无论是HPV阴性或者阳性的SCCHN都存在驱动基因以及潜在靶点10,这就为靶向药物的研发提供了众多可能。

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在头颈鳞癌中,由于CDKN2A基因的高频突变造成了其对细胞周期调控的能力缺失,导致细胞周期紊乱。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,因此阻断CDK4/6激酶的活性,恢复细胞周期控制,可阻止肿瘤细胞的DNA合成和增殖11。而西妥昔单抗通过阻断EGFR二聚化和信号通路的激活来抑制细胞周期有丝分裂信号;因此下游CDK4/6活化可能会影响其抗肿瘤活性12

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组合1:哌柏西利联合西妥昔单抗治疗R/M SCCHN(非随机、多中心、多队列II期研究)

本项非随机、多中心的2期临床试验中,队列1纳入了既往铂类耐药,但未使用西妥昔单抗的30例,队列2纳入既往西妥昔单抗耐药的32例患者。接受哌柏西利 125 mg/天 口服 d1-21;西妥昔单抗:首剂量 400mg/m2,随后每周250mg/m2 d1;28天/周期的治疗。

铂耐药组ORR为39%,较EXTREME研究缓解率提高3%,中位PFS 5.4个月,中位OS 9.5个月,显示出了很好的协同作用。而西妥昔单抗耐药组缓解率为19%,较单独使用西妥昔单抗缓解率提升了6%。中位PFS 3.7个月,中位OS 6.3个月,较单独使用西妥昔单抗组有所提升。两组3-4级AE比例分别为60%及44%。

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组合2:PALATINUS——哌柏西利与西妥昔单抗联合(II期随机对照研究)

本项研究纳入了铂类耐药但是未经西妥昔单抗治疗的2L HPV阴性的R/M SCCHN患者125例,随机分为两组,一组接受哌柏西利联合西妥昔单抗治疗,另一组接受单独西妥昔单抗治疗14

10.png哌柏西利+西妥昔单抗与单独西妥昔单抗相比,OS有数值上增加的趋势,但没有达到统计学显著性差异。该阴性结果可能与研究样本量较小和对患者的精准筛选相关。

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组合3:仑伐替尼联合西妥昔单抗治疗R/M SCCHN(I/Ib期研究)

仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI),对FGFR 1、2、3和4具有独特的抑制作用。本项I/Ib期单中心爬坡研究,探究仑伐替尼的MTD以及HNSCC患者的ORR和PFS,以评价西妥昔单抗联合仑伐替尼对R/M HNSCC患者EGFR和RTK(包括FGFR)的抑制作用15。结果显示显示仑伐替尼MTD为20mg/d,初步的ORR较高可达67%,几乎所有患者都对此方案有一定反应率。

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SCCHN新型联合探索:免疫+免疫

联合用药的理论基础

对于目前已经临床获批的两个免疫检查点抑制剂包括CTLA-4及PD-1。目前此联合已经在包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌以及晚期的转移性肾癌等获得成功16

理论上使用CTLA-4和PD-1抑制剂会先后激活不同时期的免疫应答反应,从而达到一个比较好的一个协同作用。

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两个III期临床研究 CheckMate-651和KESTREL都使用PD-1联合CTLA-4的单抗,对比标准的EXTREME方案。目前,这两个研究都推迟了结果公布,期待最终数据。

除此之外,还有其他的一些免疫检查点的激动剂和免疫检查的抑制剂,例如ICOS激动剂GSK609+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗已在早期研究中显示出一定的协同效果,仍然需要大规模随机对照临床研究进一步验证。

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本期经典回顾总结

ㆍ抗EGFR单抗——西妥昔单抗的双重作用机制(阻断EGFR以及ADCC效应)为研究西妥昔单抗在SCCHN中的新型联合提供了强有力的理论基础

ㆍ许多正在进行的研究正在探索西妥昔单抗联合ICI和小分子靶向药物新型联合在铂难治性患者或者西妥昔单抗/ICI经治患者中的有效性和安全性

ㆍ西妥昔单抗和帕博利珠单抗联合应用于西妥昔单抗初治铂难治R/M SCCHN,以及与Monalizumab或纳武利尤单抗应用于铂难治或ICI经治R/M SCCHN的初步结果显示了良好的疗效和安全性

ㆍ多个用以探索西妥昔单抗或免疫检查点抑制剂为基础的新型联合研究正在进行,可能会在未来1-2年来有更多数据披露,并为患者带来潜在的临床选择


CN-ERBSCCHN-00100

参考文献

1. Cramer JD, Burtness B, Le QT, Ferris RL. The changing therapeutic landscape of head and neck cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(11):669-683.

2. Ferris RL, Lenz HJ, Trotta AM, et al. Rationale for combination of therapeutic antibodies targeting tumor cells and immune checkpoint receptors: Harnessing innate and adaptive immunity through IgG1 isotype immune effector stimulation. Cancer Treat Rev. 2018;63:48-60.

3. 2019 ASCO Poster 6033

4. 2020 Multidisciplinary Head and Neck Cancers Symposium

5. Chung CH, et al. ASCO 2020, Abstract 6515

6. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867.

7. Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2019 Jan 12;393(10167):132]. Lancet. 2019;393(10167):156-167.

8. Cohen RB, et al. ESMO 2019 (Abstract No. 1134P – Poster)

9. Cohen RB, et al. ASCO 2020 (Abstract No. 6516 – Poster)

10. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature. 2015;517(7536):576-582.

11. Nature volume 517, pages576–582(2015)

12. Nature Reviews Drug Discovery volume 14, pages130–146(2015)

13. Adkins D, Ley J, Neupane P, et al. Palbociclib and cetuximab in platinum-resistant and in cetuximab-resistant human papillomavirus-unrelated head and neck cancer: a multicentre, multigroup, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(9):1295-1305.

14. Adkins D, et al. ASCO 2019 (Abstract No. 6013)

15. ASCO 2020, Abstract 6541

16. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10. 


责任编辑:Jo
排版编辑:Hannah



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