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新见2020 |叶松青教授:PARSIFAL&FLIPPER研究解读

2020年11月16日
研究解读
作者:福建省立医院 叶松青教授

由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目,聚焦学术前沿进展,梳理文献研究精粹,关注国际会议热点,意在拓宽科研探索的思路,传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。

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2020新见再次启航,第十二期文献解读由福建省立医院的叶松青教授带来:PARSIFAL&FLIPPER研究解读。

               
叶松青 主任医师 教授

福建省立医院肿瘤外科 主任医师

福建省立医院肿瘤外科 行政副主任

福建省医学会乳腺病学分会 副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

CSCO乳腺癌专家委员会 委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组  委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员

内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的基石,其与CDK4/6抑制剂的联合为患者带来更好的生存获益,CDK4/6抑制剂如何发挥最优疗效,我们需要探索CDK4/6抑制剂的最佳治疗策略。

CDK4/6抑制剂+AI在一线内分泌敏感的MBC改善患者PFS,CDK4/6抑制剂+FUL在二线内分泌耐药的MBC改善患者PFS及OS。MONALEESA-3研究中,有近一半入组一线的患者,49%左右使用 Ribociclib + 氟维司群方案。而在FALCON研究 ,FUL对比ANA在一线内分泌的MBC具有优越性,目前氟维司群为内分泌治疗的最优单药。2020ESMO发布的关于欧洲ER+/HER2-局部进展或转移性乳腺癌的一线治疗格局,CDK4/6抑制剂+AI和CDK4/6抑制剂+FUL都是欧洲最常用这些患者一线治疗方案,总分析:CDK4/6抑制剂+AI:42%,CDK4/6抑制剂+FUL : 14%。国内外指南推荐CDK4/6抑制剂+氟维司群或者AI是一线内分泌治疗解救方案。

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图1:2020 CSCO指南与2020 NCCN指南推荐

今年ASCO发表的PARSIFAL是一项随机、多中心、开放标签Ⅱ期试验,评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑用于内分泌治疗敏感的ER+/HER2-转移性乳腺癌,试着回答一线CDK4/6抑制剂加什么好?分层因素:内脏转移(是/否) • 新发转移/复发,PARSIFAL研究的特点,统计学假设先是一个优效的设计,假设PARSIFAL PFS从22个月提高到31.3个月,HR界值0.7,如果未成立转非劣效设计,非劣效边界HR上限预设是1.21(风险最高不能超过1.21)。  

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图2:PARSIFAL研究设计

共观察到256个PFS事件,中位随访时间:32个月,两组患者的基线特征均衡,结果显示:哌柏西利联合氟维司群组或来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月 vs 32.8个月(HR=1.1; 95%CI 0.9-1.5; P = 0.321)。HR跨0.7,P值0.321,结果阴性,优效性不成立。再转非劣效,HR=1.13(95%CI 0.89-1.45)[0.89<Non-Inferiority Margin (1.21)<1.45] ,HR可信区间上限1.45超过非劣效界值,非劣效也不成立。

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图3:PARSIFAL主要终点PFS

预设亚组分析,在无内脏转移组中,两者mPFS(35.9个月 vs 36.6个月),P值为0.871, 无统计学差异,在有内脏转移组中,两者mPFS(25.6个月 vs 17.9个月),值为0.143,似乎有差异,但我们在看某两个亚组是否有区别时,不能单独去看某个亚组有没统计学意义,应直接给个Interaction,两组经过Interaction P=0.275,结果没有统计学差异。在原发或复发转移性患者中,两组的HR 分别为1.14和1.13,值分别为0.42和0.53,Interaction P=0.979,进一步分析OS,两组的4年OS率分别为67.6% vs 67.5%几乎一样,此外两组的ORR或CBR也无显著差异。安全性分析显示,≥3级的AE发生率相当,最常见的AE为中性粒细胞减少和白细胞减少。

PARSIFAL试验结果,研究者给出答案是“inconclusive”,没有结论,无法下结论,研究未能解答CDK4/6抑制剂的最优内分泌治疗搭档,但这个试验价值还是存在的,是第一个关于CDK4/6抑制剂+AI和CDK4/6抑制剂+FUL在内分泌治疗敏感的ER+/HER2-转移性乳腺癌一线头对头的研究,至少展现一个现象,可能两者疗效差不多,但不能直接说两者疗效一样。

未来仍需要更多的临床研究对这一问题进行更深入的探索,寻找CDK4/6抑制剂不同治疗方案的获益人群。

GEICAM/2014-12 (FLIPPER) 研究:在氟维司群基础上联合哌柏西利用于HR阳性/HER2阴性内分泌治疗敏感 MBC一线治疗的额外获益(PALOMA-3研究排除的患者),国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II期研究、首次分析。

FLIPPER统计学假设,研究假设:

  • 主要研究终点,1年PFS率:由于所需随访时间短,可以节约时间和样本量,所以常用于Ⅰ~Ⅱ期研究的终点,初步评估药物疗效。但由于随访时间有限,在反映临床疗效方面不如PFS。

数据假定:

  • 1年PFS率,试验组相比对照组由54.5%提高至69.5% , 目标风险比(HR=0.6),需要的样本量为190例

  • 预计需要达到70个PFS事件

  • 这是一项随机、II期研究,α水平可以较III期设定的更高

  • 可信区间:80%

  • 双侧α值:0.2

患者以1:1比例随机分配至氟维司群(500 mg)/哌柏西利组(F/P)和氟维司群/安慰剂(F/PL)组。分层因素包括:内脏vs非内脏、复发性疾病vs初诊转移性疾病。次要终点包括中位PFS、OS、客观缓解率(ORR)和安全性等。

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图4:FLIPPER研究设计

FLIPPER研究结果:

  • 主要研究终点,1年PFS率从72%提高到83.5%,HR=0.55(80%CI 0.36-0.83),P=0.064

  • 次要研究终点,中位PFS也有比较大的改善,从22个月提高到32个月(P=0.002)

  • 预设亚组分析,有无内脏转移两组曲线数据差不多,而新发转移和复发转移这两组似乎不太一样,我们仍然不能单独看一组数据,如果做Interaction,可能就是一个阳性结果。对于亚组分析除了关注是否随机分层因子,还必须是否有交互作用。

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图5:FLIPPER研究中1年PFS率及中位PFS

FLIPPER结论:

“Provide evidence for superiority”为CDK4/6抑制剂+FUL 优效提供了证据,Ⅱ期探索性分析提供启示作用,需III期研究进一步证实。

两项研究类似点

  • 同为II期、首次研究

  • 均为针对一线内分泌敏感人群研究

  • 试验组均为PAL+FUL

  • 分层因素一致:内脏转移有/无、新发/复发

  • 未发现新的安全性问题

两项研究不同点

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图6: PARSIFAL研究和FLIPPER研究的不同点

思考及未来方向

  • 两项研究均证实了CDK4/6抑制剂+FUL治疗一线内分泌敏感人群的有效性,是否有必要开展大型前瞻性III期研究?

  • 一线内分泌敏感人群中,PARSIFAL研究未能确定两种内分泌药物联合哌柏西利的优效性。最终的治疗决定需平衡患者既往治疗史及后续的治疗策略等

  • 基于 SWOG0226的阳性结果,未来是否可能增加氟维司群+AI+CDK4/6抑制剂的组别?

  • 从目前oral SERDs前期研究结果,可能会有更好的活性及疗效,未来新型的内分泌药物(oral SERDs)联合哌柏西利可能会提高患者预后?

  • 是否有可能开展不同CDK4/6抑制剂联合FUL对比联合AI之间的差异研究?(Ribociclib+FUL VS PAL+LET)

  • ESR1突变是否影响疗效?期待分子标记物相关数据能为未来的药物选择提供依据


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评论
2020年11月17日
孙莹
上海市第一康复医院 | 肿瘤科
👍
2020年11月17日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
学习
2020年11月16日
欧阳波
酒钢医院 | 呼吸内科
学习了