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孙燕院士:中药自主创新药阿可拉定荣登《癌症科学》开启小分子肿瘤免疫治疗新时代

09月16日
专家点评
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近日,国际癌症学术期刊《癌症科学》(Cancer Science)在线发表北京盛诺基天然小分子药物阿可拉定(First-in-class)免疫调节治疗晚期肝细胞癌Ⅱ期临床试验结果。该研究由我国著名肿瘤专家孙燕院士和秦叔逵教授牵头,由全国多家医院临床研究中心合作完成。阿可拉定是从传统中药淫羊藿分离的淫羊藿提取物经酶解产生的小分子药物,具有多靶点抗炎症及抗肿瘤免疫调节生物学活性, 在中国晚期肝细胞癌临床Ⅰ/Ⅱ 期试验中得到了安全性及疗效的初步验证。【肿瘤资讯】特别邀请到孙燕院士就阿可拉定的相关研究进行分享。

               
孙燕

中国工程院院士
中国医学科学院肿瘤医院  教授
国家新药(抗肿瘤)临床研究中心名誉主任
我国肿瘤内科治疗创始人和开拓者之一
中国癌症基金会副主席
亚洲临床肿瘤学会名誉主席
中国临床肿瘤学会名誉主席
从事肿瘤内科治疗的临床和实验研究工作60年。在发展我国临床肿瘤学和继续倡导肿瘤多学科综合治疗,开发国内外新抗肿瘤药物,应用现代科学方法阐明扶正中药的免疫调控作用,特别是发现能抑制肿瘤病人过多的T多次在国内外获奖。另外,还获得国家科技进步一等奖1次,二等奖2次发明奖1次和省部级奖多项。持有发明专利4项。
发表学术论文400余篇,编写《肿瘤化学治疗学》、《临床肿瘤内科手册》、《内科肿瘤学》、《肺癌》和《中西医防治肿瘤》等专著42部。

中医药既要传承更要创新

孙燕院士:自20世纪70年代,全球开始关注细胞免疫功能在临床上的重要性,我们便及时开展了扶正中药促进肿瘤患者细胞免疫功能调节这一研究课题。经过多中心协作,证实了黄芪、女贞子、枸杞等扶正中药对肿瘤患者的T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞具有很好的调控作用,同时还具有保护骨髓、肝肾和肾上腺皮质功能,该研究于1981年在《中华医学杂志》上正式发表。此后,我们与美国同行合作研究,进一步证明了扶正中药具有调控细胞免疫功能、抑制肿瘤患者过多的Ts活性,与细胞因子IL-2有协同作用。这一研究对患者而言具有重要意义,我们据此研发的扶正中药已经上市35年,广为畅销。而今进入分子水平时代,研究进一步发现扶正中药具有抑制PD-L1的作用。

中医中药是中华文化的重要组成部分,也是祖先留给我们的宝贵财富,对其既要传承,更要创新。中医中药也从来不保守,非常重视汲取最新知识。我们所研究的阿可拉定,便是从传统中药淫羊藿分离的淫羊藿提取物经酶解产生的小分子药物,具有多靶点抗炎症及抗肿瘤免疫调节生物学活性。淫羊藿是中医补肾阳的重要药物,国内著名的肿瘤治疗专家邵梦阳教授曾根据“肾主骨,骨生髓”理论研发出“生白口服液”,疗效很好。阿可拉定较原来的淫羊藿具有不同的适应证,是一款中药自主创新药。对于中医中药的研究,像陈克恢教授萃取麻黄素,屠呦呦教授用醚提取青蒿素的提取都不是简单的水提,多数存在一定难度就是适应证和作用机制的研究,这与开发一类新药一样需要艰苦的探索。

免疫调控机制独特,免疫优势人群获益明显

孙燕院士:对于阿可拉定,我情有独钟。早在我院开展Ⅰ期临床试验时便发现其对肝癌具有很好的疗效,但有效率不高。为此,我们积极探索其背后的规律,以明确其作用机制。此次《癌症科学》(Cancer Science)杂志发表的是对两项针对晚期肝细胞癌(HCC)的Ⅱ期临床试验,进一步探索并验证了阿可拉定的免疫调节临床疗效及安全性,达到了预期结果。ⅡA期和ⅡB期分别入组14例和68例一线晚期HCC受试者,入组受试者多为不适合现有HCC一线治疗。在ⅡB期临床试验中,研究发现,阿可拉定组的客观缓解率(ORR)与现有治疗相当,意向性分析(ITT)人群中位总生存期(OS)与索拉非尼和FOLFOX4相比中位生存相当或略长。遵循方案(PPS)总人群中位OS达271天,9例肿瘤微环境免疫细胞PD-L1阳性患者的OS达389天,并有1例受试者疗效评价为部分缓解(PR)。其中30例受试者出现门脉癌栓Ⅲ级以上和/或巨大肿瘤占位(肝脏肿瘤占位病变>50%),去除这30例基线过重的受试者,其中位OS可达313天。疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)患者继续阿可拉定治疗仍可获益,其中25例SD患者中位OS达310天,6例PD患者中位OS达292天。

该研究从分子水平揭示了阿可拉定可抑制IL-6/Jak2/Stat3通路,通过抑制PD-L1调控T淋巴细胞,从而有效延长患者的生存期。阿可拉定不仅在免疫优势人群显示临床获益生存期延长,在预后差的晚期患者中也显示了较好的临床获益,这与既往的化疗药和靶向药而言,其安全性、临床获益风险比不可同日而语。

前景无限,探索不止

孙燕院士:目前,阿可拉定的Ⅲ期临床研究正在顺利开展,对其结果我们非常期待。对阿可拉定,我有很多想法。首先,希望阿可拉定相关项目可以入选“十四五”“十五五”项目。就阿可拉定的作用机制而言,其完全可以进入肿瘤预防领域。我们曾和美国NIH合作的食管癌癌前病变研究,成为经典研究被广为熟知。我国作为肝癌大国,迁延性肝炎人群众多,阻滞其转变为肝癌是专家学者们一直孜孜以求的目标。阿可拉定能够抑制IL-6炎症通路,使反复性炎症得以控制,控制炎症向癌症转化,或可用于挽救肝癌癌前病变患者,使其可以不得肝癌,从而起到很好的预防作用。

其二,阿可拉定不仅能够控制反复的炎症,还能够抑制PD-L1,因而从理论上或可用于预防肝癌手术复发的患者。

其三,阿可拉定的作用机制与靶向药物不同,两者结合不良反应也不重复,我们可以进一步研究其与靶向药物的协同作用。

其四,我对现在非常火热的免疫检查点抑制剂非常感兴趣,其能明显提高非小细胞肺癌的生存率。阿可拉定作为口服药物,可长期应用,可与无法长期服用的免疫检查点抑制剂结合,同时应用或是依次序贯使用,或能使免疫检查点抑制剂的拖尾效应更明显。扶正中药,祛邪扶正,我们非常期待中医中药可以在免疫治疗领域作出突出贡献。

参考文献

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[2] Fan Y, Li S, Ding X, et al. First-in-class immune-modulating small molecule Icaritin in advanced hepatocellular carcinoma: preliminary results of safety, durable survival and immune biomarkers. BMC Cancer 2019;19(1):279.

[3] Hao H, Zhang Q, Zhu H, et al. Icaritin promotes tumor T-cell infiltration and induces antitumor immunity in mice. Eur J Immunol 2019;49(12):2235-2244.

[4] Llovet JM, Villanueva A, Lachenmayer A, et al. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era. Nat Rev Clin Oncol 2015;12(7):408-24.

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评论
09月17日
沈玉静
营口市中心医院 | 肿瘤科
学习了
09月17日
王霞
中江县人民医院 | 内科
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09月17日
纪磊
青岛西海岸新区人民医院 | 呼吸内科
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