您好,欢迎您

病例讨论 | FOLFOX4方案治疗晚期肝癌引起乙肝病毒再激活

2020年06月27日
肝胆胰肿瘤
临床病例讨论是提高临床医师诊断治疗水平、汲取成功经验和接受失败教训的好方法,对丰富临床实践能起重要作用。

良医汇持续开展临床病例讨论,每天的讨论结果都会整理并永久存放在肿瘤医生APP里,可供随时调阅和学习。

欢迎各位老师积极参与,共同打造有品质的病例库。

患者病例

1.患者1的病例资料:患者男,43岁,1992年体检发现HBsAg阳性,肝功能正常,未予特殊治疗。2012年8月中旬出现阵发性咳嗽、咳痰,CT检查示:“两肺多发结节、肝脏巨大占位”。肝炎病毒标志物检查显示:HBsAg(+),抗-HBe(+),抗-HBc(+),余阴性。HBV DNA<500拷贝/ml;甲胎蛋白(AFP)>300000 Ug/ml。

2012年9月14日行正电子发射断层扫描(PET/CT)检查示:“肝左叶肿块伴肝内多发小类圆形低密度影,两肺多发占位”,临床诊断为原发性肝癌双肺转移。于9月17日给予改良FOLFOX4方案化疗3周期,具体用药为:OXA 85 mg/m2静脉滴注,第1 d;LV 200 mg/m2静脉滴注,第1、2 d;5-FU  400 rTrg/rrr2静脉推注,第1、2d;5-FU 600mg/m2静脉泵入,第1、2d;每2周重复。10月29日复查PET/CT示:“肝内多发病灶,大部分病灶氟脱氧葡萄糖(fluoro deoxy glucose,FDG)摄取较前减低,两肺多发病灶较前减少及缩小,FDG摄取较前减低”,评价为PR。

11月1日起给予原方案化疗1周期。11月14日查总胆红素(TBil)27.6 Umol/L、直接胆红素12.8 umol/L、ALT 160 U/L、AST 272 U/L,HBV DNA水平为6.56×l06拷贝/ml。临床考虑HBV再激活,遂推迟化疗,给予恩替卡韦(0.5 mg,每日1次)抗病毒治疗,同时加强保肝、退黄治疗。但患者黄疸、转氨酶指标进行性上升,未能继续化疗。12月6日行CT检查示:“肝左右叶病灶较前增大,双肺转移瘤较前增多、增大,腹、盆腔积液”,评价为病情进展。患者终因肝功能衰竭于12月29日病死。

2.患者2的病例资料:患者男,61岁,2001年12月肝炎病毒标志物检查显示:HBsAg(+),抗-H3e(+),抗-HBc(+),余阴性。HBV DNA数据不详,—直口服拉米夫定(O.lg,每日1次)抗病毒治疗。2010年2月B型超声检查提示“肝右叶占位”,于2010年2月21日行“肝脏肿瘤切除术”,术后病理:“肝右叶肝细胞肝癌,Ⅲ级,结节型,大小为6.5 cm×4.0cm,切缘未见肝累及”。

术后于5月12日、10月15日行经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter artenal chemoembolizaton,TACE)治疗2次,药物包括5-FU、羟基喜树碱、丝裂霉素、液碘油。10月21日CT检查示:“双肺球形病灶,考虑肝癌肺转移”。11月13日起口服多靶点药物索拉非尼(400 rng,每日2次)治疗。12月10日CT检查提示双肺病灶增大、增多。患者继续口服索拉非尼至2012年5月14日。6月5日磁共振成像(MRI)检查示“颅脑转移”,行v刀治疗1周期。10月22日MRI检查示“颅内占位较前增多”,10月29日至11月23日行全脑放疗。12月2日CT检查示“肝尾状叶转移、双肺转移灶较前增大和左侧鼻腔占位”,行活组织病理学检查证实肝癌鼻腔转移。肝炎病毒标志物检查:HBsAg(+),HBeAg(+),抗-HBc(+),余阴性。HBV DNA< 500拷贝/ml,AFP为8076.8μg/L。继续口服拉米夫定抗病毒治疗。2012年12月5日行FOLFOX4方案化疗4周期,具体用法见例1。

2012年12月29日查HBV DNA水平为1.07×l05拷贝/ml,给予阿德福韦酉目联合抗病毒治疗。2013年2月17日HBV DNA水平上升至1.71×l06拷贝/ml,肝功能检查显示:ALT 114 U/L,AST 121 U/L,TBil、直接胆红素正常。AFP上升至10779.9 ug/L。临床考虑HBV再激活,遂暂停化疗,于2月20日改予恩替卡韦(0.5 mg,每天1次)抗病毒治疗。3月6日查HBV DNA水平为1.95×l06拷贝/ml。行核苷类药物耐药位点检测发现HBV变异位点L180M、M204V、M205L阳性,阿德韦酯耐药位点A181T、A181V、N236T均阴性。经肝病中心会诊,于3月8日起将恩替卡韦加量至1 mg,每天1次,同时联合阿德福韦酯抗病毒治疗。复查HBV DNA降至6.91×l02拷贝/ml,3月25日恢复使用FOLFOX4方案化疗2周期,4月15日复查HBV DNA上升至9.45×l03拷贝/ml,再次暂停化疗,继续予恩替卡韦联合阿德福韦酯抗病毒治疗。5月13日复查HBV DNA< 500拷贝/ml。于5月24日至7月8日完成FOLFOX4方案化疗4周期。第8周期、12周期化疗结束经CT检查评价均为PR。2013年8月AFP降至2429.35 μg/L。后—直接受中药汤剂治疗,目前仍在随访中。

总结讨论

解放军第八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科 王锋/秦叔逵/华海清/刘秀蜂/曲文书/李平

化疗药物引起HBV再激活的机制尚未完全清楚,多数学者认为其过程分为2个阶段:第一阶段化疗药物的应用引起免疫系统被抑制,特别是抑制T淋巴细胞功能,导致病毒复制增强,感染HBV肝细胞数目增加,表现为血清中检测到HBVDNA或其水平升高、血清HBeAg释放;第二阶段是停用细胞毒性药物后,随着T淋巴细胞介导的免疫功能恢复,免疫细胞攻击受病毒感染的肝细胞,导致肝细胞的快速损伤,临床表现为肝炎,甚至肝功能衰竭。有研究结果显示,HBV再激活可发生在化疗期间及化疗结束后,常见于化疗开始后4~36周(中位数16周)。因此,在化疗前了解患者HBV复制状态,在化疗期间、化疗后的—段时间密切监测HBV标志物、HBV DNA及肝功能变化非常重要。

目前获得批准并应用于临床的抗病毒药物包括干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(nucleos/tide analogues,NAs)。但常规JFN治疗可能加重肝细胞破坏而导致严重肝损害,且药物的不良反应(如骨髓抑制)限制了IFN的临床应用。NAs在预防和治疗HBV再激活上发挥了重要作用。NAs通过抑制HBV逆转录酶,有效减少HBV病毒血症,而且NAs不良反应与细胞毒性药物不重叠,两者可以同时使用。目前认为,NAs预防和治疗肿瘤患者HBV再激活有3种方式:预防用药、早期疗法和延迟干预。

一项回顾性研究结果显示,恩替卡韦的抗病毒活性高于阿德福韦酯、拉米夫定,其在防治化疗患者HBV再激活方面有较好疗效。中国台湾的一项随机对照研究纳入80例拟接受利妥昔单抗联合化疗治疗的乙型肝炎患者病情得到控制(HBsAg阴性、抗-HBc阳性)的淋巴瘤患者,随机分为预防组(化疗开始前直至化疗结束后3个月给予恩替卡韦治疗)和对照组(在HBV再激活和HBsAg反向血清转换时开始使用恩替卡韦治疗),研究结果显示:预防组HBV再激活率低于对照组(2.4%对比17.9%,P=0.027)。对照组中,HBV再激活后,有4例(50%)发生HBsAg反向血清转换,6个月的累积HBsAg反向血清转换率为0,12个月时为6.4%,18个月时为16.3%,反向血清转换率显著高于预防组跚。充分证明恩替卡韦预防HBV再激活方面优于早期疗法。

我国的肝癌患者大多数合并慢性乙型肝炎,理论上在肝癌的化疗过程中更容易出现HBV再激活,在HBV相关性肝硬化的患者,病毒活跃复制不仅导致HCC的发生、复发,同时也可能导致各种终末期肝病事件发生,如肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病和肝-肾综合征等,严重危胁患者的生命。因此,积极预防和治疗HBV再激活显得尤为重要。

香港学者Yeo等报道,102例HBsAg阳性HCC患者接受PIAF方案(顺铂、IFN、阿霉素和5-FU)或阿霉素单药治疗,结果37例患者出现HBV激活,并导致12例患者病死。然而PIAF方案或阿霉素单药有效率不高,不良反应较大,未成为HCC的标准治疗方案,其在肝癌的实际应用受到限制。

目前,FOLFOX4方案已被推荐用于治疗国内晚期HCC患者,但关于该方案引起肝癌患者HBV再激活尚未报道。本文报道2例晚期肝癌患者经FOLFOX4方案化疗均获得PR,再次证明FOLFOX方案的有效性,但在化疗过程中出现HBV再激活。其中,例1患者化疗前未给予预防性抗病毒治疗,在化疗4周期后出现HBV再激活,导致化疗中断,经抗病毒治疗后HBV DNA无明显下降,而肝功能指标进行性上升,由于得不到及时有效的抗肿瘤治疗,肿瘤迅速进展,导致肝功能进一步恶化,最终死于肝功能衰竭,自化疗开始至病死仅3个月余。而例2患者尽管病期更晚,病程中先后出现双肺、颅内、肝脏、鼻腔转移,在接受FOLFOX4方案化疗期间一直口服拉米夫定治疗,在化疗3个周期后出现HBV再激活,经过2次短时间暂停化疗,改予恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗,HBVDNA水平迅速下降,使患者有机会接受有效的抗肿瘤治疗,不仅疗效较好,且疾病控制时间达到8个月以上,达到预期治疗目的。

综上所述,本文报道2例晚期HBV相关性肝癌患者在FOLFOX4方案治疗过程中获得相似的疗效,但临床结局完全不同,提示化疗前预防抗病毒的重要性,而化疗过程中一旦发生HBV再激活,选择强效高耐药屏障的抗病毒药物能够迅速降低HBV DNA水平,减轻因HBV再激活导致的肝功能损害,增加有效抗肿瘤治疗的机会,最终获得生存期的延长,生活质量的改善。然而,关于HBV相关性肝癌患者行HBV预防治疗仍缺乏大规模高质量临床研究证实,关于抗病毒药物的疗程、是否早期联合核苷类药物、停药时机问题仍是目前争论的焦点,需要我们在更大规模的临床研究和临床实践探索中找到令人满意的答案。

欢迎各位同行在评论区交流互动!       

立即报名第五届35under35,更有2021指南免费领>>>
查看详情

所属专栏
评论
2020年08月14日
湛达河
岳阳市一人民医院 | 肿瘤科
罹患肿瘤后情绪低落,失眠,盲目进补,相关损肝药物,求医途中的舟车劳顿等等均可引起免疫系统紊乱,病毒大量复制,爆发性肝炎发作,更别说本身有肝硬化肝癌的患者,临床中除坚持有效的抗病毒之外,各种诱因均应注意。
2020年07月25日
李孝楼
福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科
该患者在化疗前服用拉米夫定抗病毒治疗,该药抗病毒治疗耐药率高,首次病毒再升高时不能排除是否为拉米夫定耐药所致,结合患者后期处理中单用恩替卡韦治疗很快产生耐药,故当时有可能是拉米夫定治疗后180位点耐药,后续单用恩替卡韦导致恩替卡韦很快耐药。该患者耐药处理优先推荐改替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗
2020年07月12日
陆振军
黑龙江省农垦九三中心医院 | 肿瘤科
肝癌的治疗一定主意肝功能检查以及病毒DNA的检测,及时应用抗病毒治疗可以有效的预防肝功衰竭。