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一文概述结直肠癌免疫治疗进展

2020年04月28日
综述
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

自从发现MSI-H/dMMR为肠癌免疫治疗的标志物以来,肠癌免疫治疗的研究开展得如火如荼。本文谨对结直肠癌免疫治疗的相关研究与最新进展进行梳理,以飨读者。

结直肠癌的微卫星状态

微卫星(microsatellite)是存在于基因组中的单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸简单重复序列。与正常细胞相比,肿瘤细胞常出现由于重复单位的插入或缺失导致的微卫星长度改变,即微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)。错配修复(mismatch repair,MMR)基因编译的MMR蛋白能够修复DNA的碱基错配,以维持DNA复制的高保真性。研究证实,MMR基因缺陷及蛋白功能的异常(deficient mismatch repair, dMMR)会导致高不稳定性(MSI-H)微卫星,与之相应的,错配修复正常(proficient mismatch repair,pMMR)的表型微卫星状态多为稳定(MSS)或低不稳定(MSI-L)。

临床数据表明,MSI-H/dMMR约存在于13%~14%的结直肠癌(colorectal carcinoma, CRC)病例,且在右半结肠(分化差和/或粘液腺癌)患者中更易出现。此外,研究证实CRC细胞的微卫星状态随癌症进展过程动态变化,分期越晚,MSI-H患者占比越低[1]。Ⅱ期MSI-H/dMMR患者预后较好,但不能从单药氟尿嘧啶中获益,目前低危Ⅱ期肠癌术后已不再做辅助化疗;在Ⅲ期CRC中,接受了术后辅助化疗的MSI-H/dMMR患者,预后优于MSS患者;Ⅳ期MSI-H/dMMR病例约占4%~5%,其与预后的关系目前尚存争议,但已被证实与免疫治疗的效果相关。

免疫治疗在MSI-H/dMMR患者中的应用

免疫治疗在晚期患者后线治疗中的研究进展

KEYNOTE-016中,研究者发现dMMR的多种肿瘤均可从帕博利珠单抗免疫治疗中获益,而在CRC中,帕博利珠单抗单药治疗在dMMR病例的客观缓解率(ORR)为40%,在pMMR患者的ORR为0[2]。此外,KEYNOTE-164和158研究证实,帕博利珠单抗用于经治晚期MSI-H CRC患者带来33%的ORR,且有长期生存获益[3-4]。基于KEYNOTE-016、164及158等五项研究的卓越成果,FDA已于2017年批准帕博利珠单抗用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者,包括应用于CRC。

另外一项研究CheckMate 142[5]对纳武利尤单抗为基础的治疗在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者中的疗效与安全性进行了评估。研究者将MSI-H/dMMR CRC患者分为3个对列:既往接受过治疗,使用纳武利尤单抗单药;既往接受过治疗,使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗;未经治疗,一线使用纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗。结果显示,纳武利尤单抗单药用于经治MSI-H/dMMR mCRC患者,ORR为31%,1年生存率为73%,结果与帕博利珠单抗类似;纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗在经治dMMR患者中的ORR为55%;在一线治疗中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗的ORR为60%,BRAF突变患者的ORR比整体更高,为71%,当然该亚组的病例数较少,仅17例。无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)结果显示,一线治疗优于后线治疗,双免疫治疗优于免疫单药治疗。目前NCCN与CSCO指南均推荐免疫治疗用于dMMR/MSI-H肠癌患者。

免疫治疗前移的探索

尽管上述研究肯定了免疫治疗在MSI-H/dMMR CRC患者中的获益,但仅推荐用于晚期患者的后线治疗,免疫治疗能否前移及前移的效果尚需探索。2018年ASCO大会上报道的NICHE研究,对伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于早期结肠癌术前新辅助治疗的效果进行了评估。结果发现,仅仅经过1个月的治疗[1次伊匹木单抗治疗(d1),2次纳武利尤单抗治疗(d1+15)],100%的dMMR肿瘤得到了明显缓解,部分患者的明显肿瘤残存可降到0%,而pMMR患者则几乎没有出现缓解[6]。将来在dMMR患者,新辅助免疫治疗能否替代传统的手术治疗非常值得探索。ATOMIC研究则对免疫治疗用于结肠癌的辅助治疗进行探索,该研究对接受过手术与1个周期mFOLFOX6化疗后的Ⅲ期结肠癌患者进行了微卫星状态的检测,并将其中的dMMR患者分为两组,分别接受后续的标准化疗或标准化疗基础上加用阿替利珠单抗。该研究尚在进行中,结果值得期待。

此外,还有几项研究探索了免疫治疗前移到一线的效果。KEYNOTE-177对270例dMMR的局部晚期CRC或不可切除的mCRC患者接受一线帕博利珠单抗单药或化疗的效果进行了对比。这项国际、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究以PFS和OS作为双重主要终点。目前该研究称PFS终点已达到,且PFS的改善兼具统计学意义和临床意义,另一终点OS数据尚未成熟[7]。另一项正在进行的研究COMMIT对靶向+化疗、免疫单药、免疫+靶向+化疗的疗效进行对比,能否取得阳性结果仍有待观察。

免疫治疗在MSS/pMMR患者中的探索

由于临床上大多数的CRC患者微卫星状态都是MSS/pMMR表型(约占90%),免疫治疗能否在该人群中发挥作用同样值得探索。在KEYNOTE-016研究中,帕博利珠单抗单药在MSS/pMMR队列中有效率为0[8];KEYNOTE-028中也出现了同样的情况,并进一步证实免疫单药对MSS/pMMR表型无效的结果与患者的PD-L1表达状态无关[9]

由于免疫单药对MSS/pMMR患者几无疗效,研究者对免疫联合治疗在这一人群中的效果进行了探索。在针对免疫联合抗血管维持的MODUL研究中,研究者根据不同的基因状态,对接受过诱导治疗的MSS/pMMR患者采取相应的联合方案进行维持治疗,并分别与对照组的氟化嘧啶(FP)+贝伐珠单抗维持治疗方案进行比较。其中,BRAF野生型患者的试验组接受FP+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗进行维持治疗,目前的中位随访显示,相较于FP+贝伐珠单抗,FP+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗维持治疗并未改善患者PFS和OS,说明抗血管+免疫维持治疗无法在MSS/pMMR人群中获益[10]。另一项研究IMblaze370[11]探索了免疫治疗联合靶向药物MEK抑制剂在MSS/pMMR型CRC中的效用。该研究对比了阿替利珠单抗联合考比替尼(cobimetinib)、阿替利珠单抗单药与瑞戈非尼标准三线治疗的效果,结果显示与瑞戈非尼标准治疗相比,无论是使用免疫单药还是免疫靶向联合用药,患者PFS与OS均未见改善。CCTG CO.26研究则对免疫联合免疫方案进行了评估,试验组采取度伐利尤单抗+曲美替尼(tremelimumab)双免疫治疗。与采取最佳支持治疗的对照组相比较,双免疫组OS显著延长,但PFS未见延长,且有效率仅1%,亦未见提高。后续分析显示,双免疫治疗的OS获益主要是来源于肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)>28mts/Mb的患者[12]。近期公布的REGNIVO研究[13]同样备受瞩目,该研究对免疫(纳武利尤单抗)联合抗血管生成靶向治疗(瑞戈非尼)进行了探索,结果显示该联合方案在MSS/pMMR型CRC中ORR达33%。研究者认为联合用药的效果说明抗血管生成治疗或能改善肿瘤微环境的免疫情况,解除免疫抑制效应,从而有益于免疫治疗更好地发挥作用。此外,研究者还发现获益的患者均为男性,且都存在肺转移,对于优势人群的选择或有启示意义。

总结

目前的研究已经肯定了免疫治疗在dMMR/MSI-H CRC患者后线治疗中的效果,更前线治疗的研究也在进行中,并已初见端倪,包括一线治疗、辅助和新辅助治疗。随着免疫治疗的前移,势必逐渐增大dMMR/MSI-H患者的获益比例。

然而针对MSS/pMMR人群的免疫治疗研究则大多令人沮丧,免疫治疗在该分型CRC患者中大多为阴性结果,单药基本无效。但近期联合用药相关研究给予了提高免疫治疗在该人群中疗效的可能性,免疫治疗与小分子抗血管生成靶向治疗联合已经取得了一定的进展。联合用药的效果具有令人兴奋的前景,同时也提示,在制定治疗方案时人群选择也至关重要。

(注:本文根据中国人民解放军总医院戴广海教授在良医汇“2020 HOW WE TREAT CRC”大型网络云会议的主题演讲整理,文章未经戴教授审阅)

参考文献

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责任编辑:Linda
排版编辑:Linda

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