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有诺有节——节拍治疗为晚期NSCLC治疗提供新思路

2019年06月28日
研究进展
来源:肿瘤资讯

2019年5月14-16日,受中山大学附属肿瘤医院的张力教授、北京大学肿瘤医院的王子平教授、苏州大学附属第一医院赵军教授在内的国内多位专家学者邀请,来自意大利斯卡纳维西利亚医院的Andrea Camerini教授先后在北京、苏州、广州等地开展学术交流活动。活动旨在通过加强中外学术交流,为患者探寻更有效、更安全的肿瘤诊疗方案。

在学术交流中,Andrea Camerini教授分享了“口服长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床实践经验”。在临床实践中,并非所有的患者治疗选择都相同,临床医生需要根据他们的具体情况个性化制定治疗方案。研究显示,功能状态评分、吸烟状况、年龄和合并症均是NSCLC生存/治疗的独立预后因素。基于这些因素,临床上有部分晚期NSCLC患者他们更适合单药治疗,例如老年患者、ECOG PS评分较差患者,在未来,这部分患者的数量可能会越来越多,节拍治疗将成为这部分患者可靠的选择。

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Adrea Camerini教授

何为节拍治疗?

1971年美国哈佛医学院Folkman教授首次大胆地提出抑制肿瘤血管新生可以抑制肿瘤组织持续生长转移的假说。随后,加拿大多伦多大学学者Kerbel提出了节拍化疗(metronomic chemotherapy)的概念,指采用低剂量化疗药物,即相当于常规剂量的1/10~1/3,不间断、持续性或高频率(每周1~3次)给药,以肿瘤内活化内皮细胞为治疗靶点的治疗模式。节拍治疗通过抗血管生成、免疫调节、影响肿瘤干细胞三重作用机制发挥抗肿瘤效应,同时避免了传统化疗毒性大、作用不持久等缺点。临床前研究表明,节拍治疗是多靶点的治疗,对人体免疫功能具有多重作用,能够促进免疫原性细胞的死亡,增加免疫效应细胞的活性,最终实现对肿瘤的控制。

不同于乳腺癌,在肺癌领域节拍治疗的探索中,目前只有长春瑞滨是成功的,国外从Ⅰ期临床试验开始,经多个临床试验探索得出长春瑞滨单药的合适剂量是50mg,每周3次。将口服长春瑞滨节拍治疗作为老年晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅱ期MOVE试验中,入组43例患者的中位年龄达80岁(70~92岁),ECOG PS评分1分和2分的患者数分别为16例和27例,患者合并症个数中位值为3(0~6)。

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MOVE试验设计和入组患者基线特征

研究的主要终点为临床获益(CR+PR+SD>12周)和安全性。最终结果显示,患者的临床获益率达到58.1%(25/43例),患者的1年生存率达37.2%(16/43例)。同时在安全性方面,不管是血液学毒性,还是非血液学毒性,3~4级不良事件的发生率在0%~0.1%,足可见口服长春瑞滨节拍治疗的安全性。3.png

MOVE试验疗效和安全性结果

在临床实践中,为何选择节拍治疗?

Camerini教授从不同人群的角度阐述了节拍治疗与传统化疗相比的优势,对患者而言,直接口服给药,减少了住院时间和医院往返次数,节拍治疗的毒性更低,所需的支持治疗更少,经济上花费更少。另一方面,对于医生而言,因为毒性更少,患者的依从性更高,更易于对患者的随访管理,同时在疗效上也会更加有效。简而言之,节拍治疗让治疗变得更简单,且患者获益更多。

Camerini教授最后介绍到,展望未来,目前国际上多项关于口服长春瑞滨节拍治疗的临床试验正在进行中。TEMPO LUNG试验已完成入组,160例不适合接受铂类为基础化疗的晚期NSCLC患者,随机分组接受口服长春瑞滨传统化疗和节拍化疗,研究主要终点为未出现4度毒性的PFS,次要终点为OS、ORR和DCR等。此外,节拍治疗也开始了与PD-1/PD-L1抑制剂进行联合的临床试验,包括口服长春瑞滨节拍治疗+Durvalumab一线治疗不适合铂类化疗NSCLC患者的Ⅱ期MOVIDA试验,口服长春瑞滨节拍治疗+Atezolizumab、口服长春瑞滨节拍治疗+纳武利尤单抗二线治疗铂类治疗后的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。期待这些研究能够为长春瑞滨节拍治疗提供更多的临床证据。

在广州站活动中,南方医科大学珠江医院的汪森明教授首先带来了“精准治疗时代下晚期NSCLC化疗价值的思考”的精彩报告。汪教授介绍到,在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗中,既往研究表明,一线EGFR-TKI和化疗同步或间插使用可能延缓耐药及提高无进展生存,目前口服长春瑞滨间插吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验GENOA研究正在进行中,提示长春瑞滨可以和EGFR-TKI组成全口服方案,间插或序贯使用。从JMIT、NEJ005、NEJ009等研究证实,EGFR-TKI与化疗药物联合一线使用可以显著改善患者的PFS,对于一线EGFR-TKI获得性耐药后快速进展且无耐药基因突变的患者而言,化疗是其全程治疗的主力军。口服长春瑞滨治疗TKI难治/耐药的晚期NSCLC的Ⅱ期NavoTrial 02研究结果提示,TKI耐药后不能耐受含铂联合方案的患者,使用长春瑞滨单药仍可获益。含铂的NP方案/N单药均是TKI原发性耐药、获得性耐药中快速/全身进展患者的优选,口服长春瑞滨可与TKI组成全口服联合方案/序贯方案,而且使用方便,是老年/PS评分差的患者的优选,在TKI治疗失败的患者中也具有独特的优势。另一方面,对于驱动基因阴性、PD-L1低表达的晚期NSCLC,一线帕博利珠单抗联合化疗明显优于单纯化疗或单药免疫治疗。汪教授最后表示,免疫治疗临床研究改变了我们的临床实践,为患者带来新的治疗选择,但化疗仍占有不可或缺的地位,精准治疗时代下晚期NSCLC化疗的价值仍值得我们思考。

随后广州医科大学附属第一医院的杨海虹教授从临床指南和文献解读两方面分享了“口服化疗在晚期NSCLC的治疗地位”。并重点介绍了每周3次节拍口服长春瑞滨联合顺铂诱导治疗后同步放疗治疗不可切除的ⅢA-ⅢB期NSCLC患者的Ⅱ期NORA研究。阶段性结果令人满意,对完成疗程的44名患者的结果分析,中位PFS为11.9个月,ORR为66.7%,DCR为79%,安全性较标准长春瑞滨疗法相比有所提高,该研究预计2021年4月全部完成,期待全部研究结束后的可喜结果。

另外,杨教授还介绍了一项临床前研究,其结果显示节拍长春瑞滨联合恩度(重组人血管内皮抑制素)治疗Lewis肺癌,明显降低移植瘤大鼠体内CD31、VEGF、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和外周循环血管内皮前体细胞(CEPs)的表达。对于肺癌移植瘤的大鼠模型,联合方案能够诱导肿瘤细胞凋亡,无附加不良反应。节拍长春瑞滨联合贝伐珠单抗作为ⅢB或Ⅳ期非鳞NSCLC维持治疗的Ⅱ期研究结果表明,34例患者接受顺铂+吉西他滨+贝伐珠单抗诱导治疗后,给予贝伐珠单抗联合长春瑞滨节拍的维持治疗,所有患者的中位OS达到18.1个月,中位PFS达8.4个月,疗效良好,耐受性佳,研究9个月的DCR 为45.9 %。

紧接着,中山大学附属肿瘤医院的周华强医生带来了精彩的晚期NSCLC节拍治疗病例分享,一名75岁老年患者无法耐受含铂两药联合方案后,给予口服长春瑞滨节拍治疗11个月,耐受性良好,期间规律复查CT,疗效评价均为SD,周医生通过临床真实案例印证了口服长春瑞滨节拍治疗的疗效和安全性。

通过深入的探讨交流,参会专家学者对节拍治疗有了更深刻的认识。张力教授最后总结道:“口服长春瑞滨节拍治疗并不是传统意义上的化疗,口服长春瑞滨在此是作为一种具有免疫和抗血管生成作用的生物制剂,同时也是免疫检查点抑制剂和抗血管生成制剂的潜在搭档。长春瑞滨节拍治疗目前对于某些特定的患者特别适用,例如老年PS评分较差、合并心肾功能损害、一线不适合铂类联合治疗等晚期非小细胞肺癌患者。同时节拍治疗耐受性好、毒性反应更少,又能口服居家用药,在临床可以给予个性化的应用,既有疗效又能保证生活质量,对患者而言,又多了一个非常好的治疗选择,满足了临床上未被满足的患者需求。在剂量应用上,可考虑一线单药50mg,每周3次。当前节拍治疗在中国的数据比较少,未来可以通过应用口服长春瑞滨在中国患者中开展探索,研究方向包括节拍治疗联合免疫治疗、抗血管生成治疗和维持治疗等等。最后感谢Camerini教授不远万里来到中国开展学术交流,带来临床治疗的新方法和研究新思路。”

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评论
2020年02月16日
王辉
睢县中医院 | 肿瘤科
学习了
2019年07月01日
杨丽娟
湖南医药学院第一附属医院 | 肿瘤内科
学习了
2019年06月29日
赵阳
天津第四中心医院 | 肿瘤内科
👍👍👍