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【大咖分享】邱录贵教授:多发性骨髓瘤规范化整体治疗及生物学研究进展

2019年01月12日
专家访谈
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

多发性骨髓瘤(MM)是一类恶性浆细胞疾病,好发于中老年人群,在血液恶性肿瘤中的发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤。近年来,随着多发性骨髓瘤诊断技术的提高及新药的不断涌现,多发性骨髓瘤的诊疗体系发生了显著改变。【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授,针对中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)多发性骨髓瘤相关研究和体系建立工作进行分享。 

上篇精彩【大咖分享】邱录贵教授:建立多发性骨髓瘤精确化诊断体系势在必行

               
邱录贵
主任医师,教授,博士生导师

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
Blood Advances及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

MM整体治疗方案研究的发展历程

邱录贵教授:2003一2017年,我们中心先后建立了3套MM整体治疗方案。第一套方案为2003年的“01方案”(BDHMM 2003/01方案),以沙利度胺为基础,也包括一线的自体干细胞移植(ASCT)。该方案按照诱导、强化巩固及维持治疗的模式进行整体设计。“01方案”最终纳入138例MM患者,总体反应率(ORR)达到87.1%,疗效显著高于常规治疗方案(50%);中位总生存期(mOS)达到了58个月,亦明显高于常规治疗(27个月)。该方案也表明,系统性治疗可显著改善MM患者生存,重要性毋庸置疑。此外,在“01方案”的生存预后分析中发现,乳酸脱氢酶(LDH)是MM患者独立的预后因素。2011年,国际骨髓瘤工作组(IMWG)将LDH作为MM预后监测指标,并在2015年发布的R-ISS分期中,将LDH纳入为MM的预后评估因素。

第二套方案为“02方案”(2008一2013年),由我中心牵头开展了全国多中心(20家中心)的前瞻性、非随机队列研究,旨在比较以硼替佐米为基础的PAD方案(硼替佐米、阿霉素、地塞米松)和 以沙利为基础的TAD方案(沙利度胺、阿霉素、地塞米松)的疗效。该研究中,我们单中心纳入了近800例MM患者。通过研究分析,我们发现:①以硼替佐米为基础的PAD方案疗效明显优于以沙利度胺为基础的TAD方案,PAD方案的中位总生存期(mOS)>60个月,而TAD方案mOS为44个月左右;②通过亚组分析发现,PAD方案组获益的MM患者大部分存在M蛋白分泌,而TAD方案对于此类患者的疗效不佳;对于无M蛋白分泌的MM患者,PAD及TAD方案的疗效差异不明显。这也在一定程度上反映了硼替佐米的治疗机制,该研究最近被Blood Advance杂志接收。

第三套方案为“03方案”(2014年开始),该方案采取低、中、高危分层的设计,分别对低中危组、高危组患者采用不同的治疗方案进行治疗,并将R-ISS分期III期、浆细胞白血病及伴有明显髓外浸润的MM患者定义为高危组。2014一2017年, “03方案”最终纳入107例高危组MM患者,结果显示:即便仅有37例患者接受造血干细胞移植移植,但通过系统性整体治疗后亦可获得良好疗效,高危组MM患者的mPFS>2年,mOS接近4年。因此,这项研究的疗效结果令人鼓舞。进一步分析显示,对于接受造血干细胞移植的MM患者,其PFS和OS明显优于不接受移植的MM患者,这也凸显了造血干细胞移植对于高危组MM患者的重要性。

此外,我们中心还开展了一项历史对照性研究,旨在比较硼替佐米皮下注射和硼替佐米静脉注射的疗效差异。结果显示:硼替佐米皮下注射组的疗效基本完全等同于静脉注射组,其近期疗效(ORR、CR及≥VGPR)及远期生存(3年内OS)均无差异。但值得注意的是,皮下注射组与静脉组MM患者的3年后OS开始出现分离,预计皮下注射组MM患者的生存更佳,这主要获益于硼替佐米皮下注射显著降低了外周神经炎发生率,进而提高了耐受性、降低了MM患者治疗中断率,达到改善患者生存的结果。该研究已发表于Clincial Lymphoma Myeloma and Leukemia杂志。

综上,通过完善MM的精确化诊断体系,并接受规范化的整体治疗,MM患者的生存时间可获得明显延长,其mOS从常规治疗时代的27个月,逐渐延长至目前的5~6年。但相较于国外,我国MM患者的生存时间仍处于劣势,主要原因有两大方面,一是造血干细胞移植率仍低,二是新药可及性较差。总而言之,我国MM患者的临床治疗取得了显著的成就。 

MM生物学研究进展

邱录贵教授:围绕临床工作,我们在MM的实验室检查方面亦开展了一系列研究。通过与国际领先单位的紧密合作,如美国Dana-Farber 肿瘤中心的Ken C. Anderson教授团队、爱荷华大学的湛凤凰教授团队、多伦多大学常洪教授团队等,我们中心建立了MM生物学的研究体系,具体包括:前面所讲的遗传学和克隆演变的研究、MM微环境与骨病发生及耐药方面研究、MM表观遗传学方面等一系列研究。 

我们中心上述相关研究成果目前已发表于国际主流血液学杂志,包括Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research等共计35篇SCI论文,其中影响因子10分以上的达10篇。我们中心在研究MM遗传学时发现,1号染色体短臂缺失是一个独立不良预后因素,发现5个micro RNA定位在1号染色体短臂,我们对其中的micro-RNA 137及micro-RNA  197进行了深入研究。我们探讨了定位在1号染色体短臂上的这几个micro-RNA 的表达是否与1号染色体短臂缺失相关性,虽然micro-RNA 的低表达与患者的预后明显相关,但并未找到其与1号染色体短臂缺失的直接相关性。我们推测,是否可能由于表观遗传学甲基化导致micro-RNA 低表达,即甲基化程度越高,micro-RNA  137表达越低。我们后来的研究结果显示,由于MM细胞高甲基化,导致micro-RNA  137(抑癌基因)低表达,从而影响MM患者预后。通过基因库筛选,发现AURKA基因是micro-RNA  137的靶基因,而AURKA基因在2000年初期已被发现是一个与MM不良预后及染色体不稳定性相关的癌基因。因此,我们中心研究人员进一步开展了AURKA基因和micro-RNA  137二者相关机制研究,其中部分研究成果已发表于去年的Leukemia杂志。同时,我们中心又进一步研究了AURKA基因是如何调控基因不稳定性进而参与MM耐药的,该研究结果目前正在整理当中。

总体而言,由于MM细胞高甲基化,导致了micro-RNA  137的低表达,从而直接导致了靶基因AURKA的高表达,进而通过一系列信号通路影响了P53的功能,最后参与了染色体不稳定性及MM细胞耐药的发生,这是本中心在MM表观遗传学的部分工作。另外,我们中心研究了血清micro-RNA 与MM预后及预测早期复发的相关性,以及micro-RNA 间接调节MM间充质干细胞在MM细胞耐药的关系。 

本中心在MM骨髓微环境方面也进行了相关研究。其中一个研究是与Ken Anderson教授合作, 由本中心的安刚博士完成。安刚博士发现MM的破骨细胞不仅仅是一个“受害者”,破骨细胞是由于MM骨髓微环境分泌的各种因子过度活化产生的,同时破骨细胞也是MM骨髓微环境重要的组成部分,参与了MM免疫抑制微环境的形成,通过分泌一系列免疫抑制分子,包括PD-1等,影响了T细胞的功能,导致Treg细胞的过度活化和增殖,所以其参与了MM免疫抑制微环境的形成。进一步研究结果显示,CD38单抗具有一定的免疫调节功能,除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)之外,还能通过巨噬细胞(破骨细胞前体)来抑制破骨细胞形成,抑制破骨细胞分泌免疫抑制分子,调节Treg细胞功能、抑制Treg细胞,部分恢复MM免疫抑制的微环境。这是一项具有创新性的工作,相关研究结果于2016年发表在Blood杂志,并获得诸多好评。 

另外一项工作是由我们中心的郝牧研究员完成,主要探讨了NEK2是否参与MM骨病和耐药机制。NEK2基因是早期MM基因芯片的研究结果中与预后不良及染色体不稳定性相关的基因。前期研究结果显示NEK2与MM预后相关,参与了MM肿瘤细胞增殖。郝牧研究员发现NEK2基因直接或者间接参与了MM骨病的发生和硼替佐米耐药。进一步研究发现,NEK2基因参与骨病的发生,其机制可能为NEK2基因通过与USP7结合,调节IκBα蛋白磷酸化激活P65蛋白入核与heparanase(乙酰肝素酶)启动子区结合,上调heparanase表达水平,导致破骨细胞的活化,影响泛素化功能,最终参与硼替佐米的耐药和MM骨病的形成,这部分研究结果分别发表于去年的Leukemia和今年的JCI杂志。

总体而言,通过十几年的努力及国内外合作者的支持,我们中心建立了比较完整的针对MM从临床到实验室的生物学研究体系,并取得了一系列研究成果。这些研究结果提示MM具有两个重要生物学特征:一是MM的遗传学存在高度的不稳定性,在MM的发生、发展过程当中产生一系列遗传学事件,这些事件叠加最终导致了克隆演变,是MM耐药和难治的内在因素;二是MM生存高度依赖于骨髓微环境,且与骨髓微环境之间存在相互作用,包括通过直接接触、间接通过基质分子或分泌的各种细胞因子相互促进,导致恶性循环,进而导致MM肿瘤细胞增殖,而且会保护肿瘤干细胞即MM起始细胞,以及形成免疫抑制的微环境,导致机体不能清除治疗后的微小残留病(MRD),这是MM耐药和进展的外在因素。通过上述内在和外在因素的相互作用,MM最终由一个惰性肿瘤,经历反复复发及进展后形成侵袭性肿瘤(包括浆细胞白血病等),最终难以治愈。

因此,针对MM的这种生物学研究结果,我们提出了MM的治疗策略:应同时靶向MM细胞和骨髓微环境,切断MM细胞和骨髓微环境之间相互作用的恶性循环,才能达到抑制MM细胞增殖,建立正常的骨髓微环境以及免疫微环境,清除MRD,进而取得比较理想的治疗效果。 

作为研究型科室,我们中心首先从临床出发建立完整的疾病精确诊断体系,在精确诊断基础上进行预后分层治疗,进而从临床上进行队列研究,显著提高了本中心的临床诊疗水平。另外,我们中心在此基础上围绕临床进行基础研究,提高对疾病生物学性质的理解,同样也能促进对疾病的认识,进一步提升临床诊疗水平。


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