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【Lancet oncol】单药应用时,奎轧替尼能否为FLT3 ITD阳性复发难治AML带来获益?

2018年08月14日
Lancet Oncology
编译:初出茅庐
来源:肿瘤资讯

高龄和FLT3-ITD突变AML患者常和早期复发和较差预后相关,目前尚无有效的治疗药物。新一代 FLT3抑制剂奎轧替尼(Quizartinib)可有效治疗复发难治性(急性髓系白血病,且耐受性良好。一项多中心2期临床试验探讨了奎轧替尼单药治疗R/R AML的疗效及安全性,其结果于近期发表在Lancet oncology上。

研究背景

高龄和FLT3-ITD突变常与早期复发和预后不良相关。奎轧替尼(Quizartinib)是一种口服、高效、具有选择性的新一代 FLT3抑制剂。1期临床试验中,奎扎替尼在复发/难治(R/R)AML患者中发挥抗白血病疗效,且患者耐受性好,不良反应可控。本研究为一项开放标签、多中心、单臂、2期临床试验,评估奎轧替尼作为单药在R/R AML中的疗效。

研究方法

该开放标签、多中心、单臂2期临床试验在美国、欧洲和加拿大共76家医院和癌症中心开展。入组标准为依据骨髓涂片形态学结果诊断为原发性AML或继发于骨髓增生异常综合征(MDS)的继发性AML患者(非AML-M3),ECOG评分0~2分。研究分为2个独立队列:队列1为年龄≥60岁,接受治疗1年内复发或对一线治疗耐药的R/R AML患者(不包括之前接受移植的患者);队列2为年龄≥18岁(排除年龄>85岁患者),接受一次挽救性化疗或造血干细胞移植(HSCT)后的R/R AML患者。该研究同时纳入了FLT3-ITD阳性和阴性的患者(FLT3-ITD等位基因频率≥10%定义为FLT3-ITD阳性,其余情况为FLT3-ITD阴性)。

治疗方案:奎尼替尼每日一次,口服,最初17例患者为每天200mg(1期临床试验中的最大耐受剂量),部分患者出现QTCF间期延长超过基线60 ms以上。随后所有患者的剂量调整为男性每天135mg,女性每天90mg。 

主要终点包括混合完全缓解(CR)的患者比例(包括CR+CR伴血小板不完全恢复+CR伴血液学不完全恢复)以及获得CR的患者比例。疗效和安全性分析包括至少接受一次奎他替尼治疗的所有患者;疗效分析纳入治疗后接受骨髓穿刺或活检评估的所有患者,其他患者被认为治疗反应未知。次要终点包括混合CR的缓解持续时间、获得总体反应率的患者比例、无白血病生存率、总生存率、奎扎尼替治疗对桥接HSCT的影响(对桥接HSCT的患者而言)、安全性和耐受性。 

研究结果

自2009年11月9日至2011年10月31日该研究共纳入333例患者,队列1、2分别为157例和176例。患者入组及用药方案见图1。

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图1  患者入组及用药方案

疗效

队列1中的112例FLT3 ITD阳性患者中63例(56%)和44例FLT3-ITD阴性患者中16例(36%)获得混合CR,分别有3例(3%)和2例(5%)患者获得CR。队列2中的136例FLT3 ITD阳性患者中, 62例(46%)和40例FLT3-ITD阴性患者中,12例(30%)获得混合CR,分别有5例(4%)和1(3%)例获得CR(见表1)队列1和队列2患者的混合CR持续时间和总生存时间分别见图2和图3。

表1  队列1和队列2患者的疗效

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图2:队列1(A)和队列2(B)中,不同FLT3 ITD 突变状态患者的混合CR持续时间的Kaplan-Meier曲线

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图3:队列1(A)和队列2(B)中,不同FLT3 ITD突变状态患者的总生存时间的Kaplan-Meier曲线

安全性

在2个队列中,超过5%的患者发生的3级及以上治疗相关不良事件(AEs)包括发热性中性粒细胞减少(23%)、贫血23%)、血小板减少(12%)、QT间期延长(10%)、中性粒细胞减少(9%)、白细胞减少(7%)、血小板计数下降(6%)和肺炎例(5%)超过5%患者发生严重的不良事件包括发热性中性粒细胞减少(38%)、AML进展 (22%)、肺炎(12%)、QTcF延长(10%)、脓毒症(8%)8和发热(5%)。不超过5%的患者出现的严重AEs包括尖端扭转性室速(<1%)和肝功能衰竭 (1%)。在333例患者中,125例(38%)在治疗期及30天的随访期内死亡,其中18例(5%)例被研究者认为与治疗相关AEs相关(队列1有10例[6%],队列2有8例[5%])。 

结语

该2期临床研究提示,奎扎替尼单药治疗对R/R AML具有临床疗效,且耐受性良好,尤其是FLT3-ITD突变阳性的患者。应用高效、选择性FLT3抑制剂靶向FLT3-ITD驱动基因突变是一种很有前景的临床策略,可改善患者的预后。 

参考文献

Quizartinib, an FLT3 inhibitor, as monotherapy in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial

责任编辑:肿瘤资讯-Amiee

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评论
2018年08月14日
熊孩子
云南省第一人民医院 | 血液内科
这个翻译感觉哪里不对呀,疗效那里写的不是很清楚