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【专家视点之胡洁教授】小细胞肺癌的未来之路

2015年12月28日

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胡洁,医学博士,复旦大学附属中山医院呼吸科副主任医师,复旦大学附属中山医院肺部肿瘤和呼吸介入科副主任,上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任,美国胸科医师学院ACCP资深会员,中国医师协会呼吸医师分会中青年医师工作委员会委员,上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委,上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员,上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员,美国癌症研究学会(AACR)会员,国际肺癌研究协会(IASLC)会员,《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委。承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题。擅长肺癌、呼吸内镜及其他呼吸系统疾病。

肿瘤资讯:今天很高兴请到胡洁教授接受我们肿瘤资讯的采访,胡洁教授,您好!我国肺癌的发病率一直居高不下,其中小细胞肺癌(SCLC)发病率约占肺癌患者总数的15%,比例虽少,但是我国人口众多,其总数也不容忽视,作为肺癌领域的专家,您能和我们谈谈小细胞肺癌治疗的现状吗?

胡洁教授:尽管小细胞肺癌占肺癌的比例不如非小细胞肺癌高,大概为15%。在现有治疗规范中,指南推荐[1]在确诊为小细胞肺癌后,根据患者不同的临床分期采用不同的治疗策略。

(1)指南中更新的手术相关内容

指南指出,对于临床分期为T1-2、N0并且病理确证没有淋巴结转移的患者,进行手术治疗可以改善患者的生存。这是大家对手术在小细胞肺癌治疗地位中的一个新认识,也是新突破,但是T1-2、N0的小细胞肺癌患者比例较少,在10%以下,尤其要病理确认N0,对临床实践的挑战很大,所以大部分小细胞肺癌患者仍是采用放化疗为主。

(2)局限期的患者

通常以化疗联合根治性放疗为主。

(3)广泛期的患者

以化疗为主,再联合姑息性的放疗,例如脑转移采用局部脑放疗,骨转移采用局部骨放疗。

(4)预防性全脑放疗(PCI)

无论是广泛期患者还是局限期患者,只要在一线治疗后获得PR、CR的效果,我们还是建议其进行全脑预防性放疗(PCI),因为PCI可以减少颅内转移的发生,最终改善患者的总生存,但是,PCI在局限期SCLC患者中的循证医学证据更为充分些。

以上是目前小细胞肺癌治疗的总体框架,也是多年来小细胞肺癌的规范化治疗。但是小细胞肺癌很容易出现早期复发,患者在耐药后进入二线治疗中存在很多的难点,所以目前小细胞肺癌的总生存还不太乐观。现在很多专家也在思考和探索怎样去提高小细胞肺癌的总生存率,希望能够如非小细胞肺癌一样在患者生存上取得较大的改善。

肿瘤资讯:谢谢胡洁教授,现在很多SCLC患者在确诊时就是广泛期,而广泛期的治疗是以化疗为主,近年来针对广泛期SCLC治疗的难点,很多临床肿瘤专家进行了一线治疗的研究探索,您能和我们谈谈SCLC如何突破一线治疗的现状呢?

胡洁教授:现有的一线治疗中,广泛期患者以化疗为主,标准方案主要是EP方案、EC方案或者是来自日本的IP、IC方案。但是我们也在尝试一些新的方案来提高疗效,例如,新药研发、维持治疗和靶向治疗。

(1)在新药研发方面,比较有代表性的包括氨柔比星、贝洛替康、帕利伐米等,氨柔比星的治疗疗效没有超越标准的一线EP方案,所以只有日本批准氨柔比星用于小细胞肺癌的治疗。贝洛替康联合顺铂Ⅱ期临床研究显示出良好的疗效,但毒性作用甚大,需期待Ⅲ期临床COMBAT研究结果。今年ASCO会议上报道的帕利伐米联合标准EC方案,因研究疗效不显著而提前终止试验。总体说来,小细胞肺癌一线治疗标准方案中,在新药方面并没有一个革命性的突破。

·北美、欧洲、日本以及我国都对氨柔比星的一线治疗进行了研究[2]。其中,我国进行的一项Ⅲ期临床研究是将氨柔比星联合铂的方案与现有一线小细胞肺癌治疗方案进行对比。综合这些研究结果,氨柔比星的治疗疗效都不超过或者只是不差于现有标准的一线EP方案,所以目前EP或者IP在一线化疗中的地位并没有被撼动,仍然是标准方案。

·贝洛替康联合顺铂在治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究[3]中,其中位PFS是6.9个月,中位OS是11.2个月,结果显示这个药物有效但是毒性大。然而药物应用于一线,我们需要综合考虑其疗效和不良事件,所以我们还需等待贝洛替康Ⅲ期临床COMBAT研究结果,希望其能提供一个较好的循证医学证据,为我们一线治疗提供新的选择。

·今年ASCO会议上报道的用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的新药帕利伐米,它与标准EC方案联合对比标准的EC方案,实验一共入组548例初治患者,由于其他客观原因,帕利伐米在其他肿瘤中未见特别好的疗效,使得肺癌提前入组,最终进入客观疗效分析的患者是188例。实验结果显示该药物不好不坏,在治疗时没必要使用该药物。 

(2)我们可以借鉴非小细胞肺癌治疗的经验,将肺癌看做一个慢性病,如糖尿病和高血压一样进行一个持续性的治疗,让肿瘤在一线有效的基础上,给予一种有效低毒的药物进行持续性治疗,使得肿瘤维持在可控的范围内,不产生早期的复发,最终希望将PFS获益时间转化成患者总生存的延长。这种理念在其他实体肿瘤治疗中也存在,例如在非小细胞肺癌治疗里已经证实化疗药物或者靶向药物维持治疗可以最终改善患者的总生存率,并且已应用于临床实践中。但是在小细胞肺癌中,目前这方面的研究只有舒尼替尼的一个维持治疗研究CALGB30504是阳性结果:舒尼替尼维持治疗可以改善广泛期小细胞肺癌的PFS[4]。当然这只是一个Ⅱ期的临床研究,我们更期待Ⅲ期临床研究来证实这种策略是否可用于小细胞肺癌患者中,以及哪些病人可以进入维持治疗,是否需要这样的靶向药物维持治疗,是否需要进行特定分子标志物的筛选来选择合适人群。这些都是我们需要回答的问题。

·CALGB30504研究中,广泛期小细胞肺癌患者先进行4个周期的标准一线化疗,然后随机分为舒尼替尼靶向维持治疗组和安慰剂对照组。舒尼替尼是以抗血管生成为主的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,但是该实验在病人入选时并没有筛选分子标志物,只要患者一线化疗疗效稳定都可入选。对这部分病人进行维持治疗后,最终结果显示维持治疗组的PFS是3.7个月,安慰机组的PFS是2.1个月,P值具有统计学意义,为0.02。维持治疗组中位OS为9.0个月,安慰剂组中位OS为6.9个月,无统计学差异。此外,舒尼替尼有一些不良事件发生,如有5%以上的3级以上副反应,但是患者对舒尼替尼的不良反应可耐受。该实验OS结果阴性的原因可能是:

①该实验的主要研究终点是PFS,其样本量的问题可能不足以得出延长OS的结果;

②该实验允许后续交叉,即允许安慰剂组在后期也服用舒尼替尼,舒尼替尼的疗效也可能在安慰机组体现,延长其OS时间,使得两组间的OS结果无显著差异。

(3)针对非小细胞肺癌驱动基因改变的靶向药物带给患者的总生存远高于化疗,而我们在小细胞肺癌的治疗探索中也发现了很多异常的信号通路,例如已有研究显示TP53及RP1的基因改变与小细胞肺癌发生相关[5],但是我们没有针对这些靶点的药物。

·近期在nature杂志上发表了小细胞肺癌的全基因组测序,检测了110例小细胞肺癌,发现小细胞肺癌发生的原因基本上是因为它同时合并了TP53和RP1的等位基因缺失。约有25%小细胞肺癌发生的主要原因是Notch信号通路的异常,所以Notch信号通路可能是未来小细胞肺癌治疗可选的抑制通路。

(4)化疗联合抗血管生成药物(如联合贝伐珠单抗)用于治疗非小细胞肺癌可以改善患者总生存。所以贝伐珠单抗不仅在西方获批,今年在中国也获批非小细胞肺癌的适应症。近年来,一些小细胞肺癌的研究使用化疗联合贝伐珠单抗,例如E3501,SALUTE,CALGB30306等,这些结果表明化疗联合抗血管生成药物最终可以延长患者PFS,但是并没有像非小细胞肺癌那样转化为OS的获益。而其中确切的原因,目前还不清楚。

·因为在非小细胞肺癌中,我们也还没有明确抗血管药物的靶点在哪里,目前我们只是做一些尝试,对于贝伐珠单抗是否最终能够获得在小细胞肺癌里的适应症,我们目前还不足以证明。

·此外,我们还有一些其他抗小细胞肺癌多靶点的分子药物,如针对Bcl-2,mTOR,EGFR,C-kit,RAF/VEGF的药物[6],但是这些药物的临床结果都是阴性的。在小细胞肺癌中,无论是单靶点还是多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,目前都没有一个明确的结果。 

所以总体说来,我们在小细胞肺癌中做了很多的探索,也知道一些基因的改变,但是因为缺少特异性靶向这些基因的药物,所以小细胞肺癌的治疗并没有像非小细胞肺癌那样取得一个显著的突破。

肿瘤资讯:现在小细胞肺癌治疗的一个难点就是患者在初始治疗后,很快就出现复发,所以其二线治疗也较为重要,那您能和我们谈谈小细胞肺癌的二线治疗吗?

胡洁教授:在二线治疗中,我们需要综合患者复发的时间、一线治疗药物和疗效等因素来选择治疗方案。大于6个月复发的患者,可以考虑沿用一线治疗方案;3-6个月之内复发的病人,进行标准的二线化疗;小于3个月复发的化疗耐药患者,我们会推荐其进入相关的临床研究,若是实在没有临床研究,患者就只能进入标准的二线化疗。目前来说,无论是西方国家还是中国,托泊替康都还是二线化疗的标准选择。对于其他药物是否可以挑战托泊替康标准二线治疗的地位,我们也做了相关的研究。

(1)一项卡巴他赛与托泊替康随机对照治疗复发小细胞肺癌的研究结果显示,卡巴他赛疗效劣于托泊替康[7]。

·卡巴他赛的PFS时间只有1.4个月,要小于托泊替康的3个月,此外卡巴他赛的OS时间是5个月,也要远短于托泊替康的6.8个月,两者之间具有统计学差异。

(2)三药联合方案疗效优于托泊替康组,但是3/4级毒性也同时增高很多。三药的治疗模式是否可作为二线的治疗方法,暂时还有待探讨。

·2014年ASCO会议上报道的一个日本临床研究JCOG0605,比较了顺铂+伊立替康+依托泊苷(PEI)与托泊替康单药二线治疗敏感复发的小细胞肺癌的疗效。该实验结果表明三药组比单药组的OS时间延长了约6个月,但是该治疗模式在增加疗效同时,也增加了不良反应事件的发生,其中中性粒细胞的减少有80%是3/4度以上的不良事件。这些不良事件也提示我们不能无限制的增加治疗药物,这不仅会影响患者的生活质量,影响其后续的治疗,还可能影响患者的总生存时间。

(3)探索托泊替康治疗策略的改良,周疗方案提高患者治疗耐受性,保证患者完成足够的剂量和疗程。

·既然托泊替康仍是标准二线药物的选择,那我们能否改变其给药模式来进一步提高其治疗疗效呢。有一个单臂的临床Ⅱ期研究,将托泊替康的周疗方案与三周方案进行了对比,发现周疗方案的患者其耐受性会更高,不良事件发生率低于三周方案。所以对于骨髓脆性比较明显的病人来说,托泊替康的周疗方案可能是一个较好的选择,通过减少不良事件的发生来保证患者完成足够剂量与疗程的治疗,以确保治疗疗效的持续。

从新药探索,三药联合方案到给药方式改良等方面综合来看,目前托泊替康的二线标准治疗地位仍不可撼动。

肿瘤资讯:在今年的ASCO会议上,PD-1与PD-L1的抑制剂在非小细胞肺癌中的治疗非常火热,您谈谈它们在小细胞肺癌治疗中的应用前景吗?

胡洁教授:目前来说,免疫治疗(包括免疫节点抑制剂等),不仅在肺癌领域,在所有肿瘤领域都处于新生代的火热阶段。过去10年是靶向治疗的时代,然而未来的研究方向和热点将可能是免疫治疗。在黑色素瘤和非小细胞肺癌领域中,其免疫治疗已取得了非常显著的进步,今年也有两个PD-1的抑制剂在非小细胞肺癌里获得了FDA的审批。PD-1抑制剂及目前还未上市的PD-L1抑制剂都在进行非常广泛的深入研究,所以在小细胞肺癌中应用必然也是大家非常关注的研究热点之一。

·PD-1和PD-L1的受体在免疫细胞及肿瘤细胞表面都有非常丰富的表达。采用PD-1或者PD-L1的抑制剂去阻断淋巴细胞与肿瘤细胞之间PD-1与PD-L1的连接,通过移除PD-1对T细胞的抑制信号,来活化T细胞,进而去识别并攻击肿瘤。

目前来说,比较成熟的药物是pembrolizumab和Nivolumab。keynote-028和CheckMate-032临床研究均提示对复发的SCLC患者有显著的持久性缓解,为免疫治疗SCLC提供了新的证据。

·今年keynote-028临床研究将肿瘤组织PD-L1阳性的复发二线或者二线后的小细胞肺癌患者进行每两周10mg/kg perbrolizumab的治疗,并持续治疗两年,该实验是单臂实验,其客观缓解率是35%,疾病稳定是5%,总体疾病控制率是40%左右,该结果与非小细胞肺癌的数据差不多,但是其样本量相对较少,在数据结点时有效部分的患者其疗效还在持续。这也是免疫治疗较为特别的地方,患者一旦有效,其疗效可以持续较长的时间。

·Nivolumab的CheckMate-032临床研究分为Nivolumab单药治疗组,及不同剂量Nivolumab跟伊匹木单抗的联合治疗组,其中Nivolumab是PD-1的抑制剂,伊匹木单抗是CTLA-4的抑制剂,利用这个Ⅰ期临床研究将两药进行联合来观察其疗效。研究结果表明Nivolumab单药的客观缓解率是18%,DCR是38%,Nivolumab与伊匹木单抗双药联合的客观缓解率与单药组相差不多,但是DCR达到54%,这个客观缓解率在小细胞肺癌中还是蛮理想的,此外单药组的中位疾病缓解时间最长可达10个月,且未获得数据的截止时间,双药组的中位疾病缓解时间可达7个月。另外,单药组的中位OS时间是4.4个月,双药组为8.2个月。该数据虽然未与化疗做对照,但是与历史数据相比,8.2个月的OS时间仍是让我们比较有信心进一步扩大样本量去研究该药物及其与其他药物的联合治疗。

一项Ⅰ期的临床研究显示基因改变负荷大的患者对免疫治疗的疗效反应会更好。小细胞肺癌与鳞癌相类似,基因改变较为丰富,这提示免疫节点抑制剂在小细胞肺癌中可能同样比较有应用前景。然而,在小细胞肺癌的免疫治疗中,我们还有许多问题需要解决,例如是否需要在小细胞肺癌中探寻分子标志物,怎样的分子标志物才是合适的,PD-L1的表达染色是否可作为使用PD-1,PD-L1抑制剂的疗效预测标志物,治疗的持续时间,与其他治疗方式和药物的最佳联合等。

总之,SCLC治疗的未来之路必将是一条艰难坎坷的探索之路,但我们仍然坚信终会有拨云见日那一刻。


主要参考文献:

1.NCCNClinical Practice Guidelines in oncology. 2016.Version 1.

2.王朋,张慧玲. 广泛期非小细胞肺癌一线化疗进展

3.HongJ, Jung M, Kim YJ, et al. PhaseII study of combined belotecan and cisplatin as first-line chemotherapy inpatients with extensive disease of small cell lung cancer. CancerChemotherPharmacol. 2012,69(1):215-20.

4.Ready NE, PangHH, Gu L, et al. Chemotherapy Withor Without Maintenance Sunitinib for Untreated Extensive-StageSmall-Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IIStudy-CALGB 30504 (Alliance). J ClinOncol. 2015, 33(15):1660-5.

5.George J, LimJS, Jang SJ, Cun Y, et al. Comprehensivegenomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015,524(7563):47-53.

6.Rabasseda X. A report from the World Conference on LungCancer (September 6-9, 2015 - Denver, Colorado, USA). Drugs Today(Barc). 2015, 51(9):559-67.

7.EvansTL, Cho BC, Udud K, et al. Cabazitaxel VersusTopotecan in Patients with Small-Cell Lung Cancer with Progressive DiseaseDuring or After First-Line Platinum-Based Chemotherapy. JThoracOncol. 2015, 10(8):1221-8.

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