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上医治未病!亚洲胃肠道癌化学预防进展

2015年12月26日

编译作者:王强

全球范围内位居人类死因首位的仍是癌症,就年龄标准化发生率及死亡率而言,结直肠癌和胃癌稳居前五位。化学预防是指在疾病出现临床表现之前通过药物进行干预。从临床实际来说,包括无症状健康个体或具有癌前病变患者的癌症预防,也包括已经确诊为恶性并正在治疗患者异时性癌的预防。

毋庸讳言,结直肠癌和胃癌的化学预防意义重大,2012年亚太地区胃肠肿瘤高峰会上有研究证实,亚洲普通人群中胃肠道恶性肿瘤的化学预防还需进一步研究,因为这方面的数据很多是来自西方国家研究。

胃癌

胃癌位居全球范围内最常见恶性疾病第五位、死因第三位。2012年新发病例接近一百万,其中半数发生于东亚。最高死亡率也出现在东亚,估计男性为每十万人24例、女性为每十万人9.8例。

幽门螺旋杆菌清除

发现幽门螺旋杆菌之后,就一直在纠结该病原体与胃癌是否有关。1994年,国际癌症研究机构(IARC)将幽门螺旋杆菌确定为I类致癌物。幽门螺旋杆菌可诱导胃黏膜出现慢性炎症,经萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生等一系列癌前病变之后最终形成腺癌。

日本一项动物试验中已经证实胃上皮细胞幽门螺旋杆菌感染与萎缩性改变及p53基因突变有关;但该研究历经5年也未出现胃癌,这说明发生胃癌需长时间感染。后续包括长爪沙鼠在内的动物试验表明感染早期清除幽门螺旋杆菌在癌变预防中发挥了重要作用。

亚洲已经有诸多研究在探索幽门螺旋杆菌清除是否可以降低胃癌发生率。不过多数研究均未将胃癌前病变的进展及消退作为主要终点。这是由于胃癌癌前病变时间甚长、且大部分研究中随访时间都相对较短。

多项不同的研究表明清除幽门螺旋杆菌后进展期病变(指重度慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生或胃癌)、尤其是癌前病变显著消退,且有研究表明清除幽门螺旋杆菌后胃癌发生率降低了39%,胃癌死亡率也有降低、但无统计学意义。至于清除方案方面,有研究认为10天的四联疗法清除率可达72.9%,且不良反应无显著增加。

至于已经做过内镜下早期胃癌切除术的患者来说,也可出现复发性或异时性胃癌。此前的非随机前瞻性研究表明早期胃癌内镜切除后幽门螺旋杆菌清除可以抑制新发胃癌的形成,日本的多项多中心回顾性研究也表明幽门螺旋杆菌清除可能有助于减少异时性胃癌的发生。

阿司匹林及选择性COX-2抑制剂

阿司匹林可以对多种癌症起到化学预防的作用。研究表明长期(≥4年)及低频(每周1-4.5次)应用可使胃癌风险出现显著、剂量依赖性降低,不过亚洲这方面研究甚少。相关综述表明规律应用阿司匹林可能与非贲门部位胃癌风险降低有关,尤其是高加索人。

大部分组织正常情况下不表达环氧合酶2(COX-2)、或极低表达,但胃癌、癌前病变及幽门螺旋杆菌导致炎症时则是表达上调的。体外试验及动物试验均认为COX-2抑制剂可抑制胃癌细胞生长,其机制和发生作用的通路有多个方面,因此奠定了COX-2抑制剂作为胃癌潜在化学预防药物的基础。这类药物如塞来昔布等,已经进行过相关随机、双盲、安慰剂对照试验,且与清除幽门螺旋杆菌联合进行了研究,结果表明应用塞来昔布的受试组癌前病变消退显著增加,但随访期间的胃癌发生率尚无显著差异;且幽门螺旋杆菌清除24个月后应用塞来昔布也未见胃癌癌前病变消退或胃癌发生率方面的获益。这方面研究还发现肠上皮化生的发生率及严重程度和是否长期应用塞来昔布关系并不显著,萎缩、凋亡指数及增殖指数等也无太大差异。也有研究发现依托度酸降低早期胃癌内镜下切除后异时性胃癌的发生。

他汀类

他汀类的应用与胃癌风险降低之间显著相关,且随他汀类累积剂量的增加而更加显著,有研究表明与他汀类药物的具体种类无关。Meta分析表明他汀类的应用与胃癌发生率降低显著相关,但具体到亚洲的研究时,则无显著统计学意义。此外,亚洲的研究结果也具有相当大的异质性。

迄今为止,亚洲人群、甚至世界范围内他汀类与胃癌化学预防的关系大部分来自观察性研究或心血管他汀类研究的因果分析。韩国正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照试验,对进展期胃癌治疗中化疗及低剂量辛伐他汀进行研究。

食管癌

食管癌位居全球范围内最常见癌症第八位,2012年新发病例四十五万六千例。西方国家中腺癌约占半数,而亚洲国家中则主要是鳞癌。

多项研究表明吸烟、酗酒、饮用过热饮料、癌症家族史、饮食中缺乏水果及蔬菜,都是食管鳞癌的危险因素。有研究表明食管不典型增生及浸润性鳞癌中COX-2表达多见,而正常食管组织不表达或弱表达,且COX-2表达上调与肿瘤进展显著相关,而人类食管鳞癌细胞系中应用COX-2抑制剂、以及裸鼠中COX-2表达敲除,均可抑制细胞增殖、肿瘤形成。

有meta分析表明非甾体抗炎药的应用与食管鳞癌风险降低有关,COX抑制剂(阿司匹林及非阿司匹林)的应用与Barrett食管患者食管腺癌及高级别不典型增生的罹患风险降低有关。不过这方面的研究多为西方国家、且多为回顾性观察或病例对照研究,因此尚需更多亚洲地区研究及前瞻性随机研究。

小肠腺癌

小肠腺癌极为罕见,主要发生于60岁左右老年人,多见于十二指肠。具有家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉性结直肠癌、Peutz-Jegher综合征及Crohn病家族史者发生小肠腺癌的风险较高。由于比较罕见,因此对其进行前瞻性化学预防研究非常困难,也不切实际,亚洲尚无这方面研究。

结直肠癌

结直肠癌是亚太地区最常见的癌症之一,据估计亚洲的年龄标准化发病率为十万分之16.5,死亡率为十万分之8.6。由于生活方式的西化加之人口老龄化,发病率有所上升。

应用化学药物预防结直肠癌从机制上来说是合理的,且很吸引人。这类方案可降低人群基础上的发病,但也会有潜在不良反应,如胃肠道出血。这类药物研究最多的是非甾体类抗炎药。正常情况下结肠细胞不表达COX-2,但结肠腺瘤及癌时则过表达;COX依赖性通路导致前列腺素及花生四烯酸增加,进而促进细胞增殖并阻断凋亡。

动物试验

早期研究表明COX-2基因敲除小鼠中肠息肉数量显著减少、大小明显减小,COX-2抑制剂塞来昔布处理的结肠腺瘤性息肉病基因突变小鼠腺瘤大小减小、数量减少,氧化偶氮甲烷所致小鼠结肠肿瘤形成试验中复制出了该结果。

腺瘤形成

流行病学及动物试验均已证实非甾体类抗炎药理论上可以降低结直肠癌的发病率。如上消化道癌症一样,结直肠癌化学预防研究需大规模、长期随访,因此替代指标如腺瘤形成等是更实用的研究终点。腺瘤-癌这一发展过程也是结直肠癌临床研究中可以应用腺瘤形成作为替代指标的理论依据之一。且研究也证实腺瘤性息肉切除后可以减少结直肠癌的发生。

不过应用这一替代指标也有其固有的不足之处,因为进展为腺癌的腺瘤仅不足5%。另外,结直肠癌还有其他前驱病变,如无蒂锯齿状腺瘤、错构瘤性息肉;其次腺瘤的漏诊率约为22%,因此这类研究均需考虑到这一点。

亚洲这类研究大多针对的是应用这类药物的结直肠癌高危个体,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者。FAP是一种常染色体显性遗传疾病,特点为结肠及直肠多发性息肉。由于散发性腺瘤及FAP均有APC基因缺失,因此这类人群中腺瘤形成减少也可降低结直肠癌的风险。

有研究探索了FAP患者应用COX-2抑制剂罗非考昔对直肠息肉的影响,结果证实可减少息肉数量、减小息肉大小,且不良反应方面无差异。非甾体类抗炎药sulindac对结直肠息肉也有类似效果。也有研究表明选择性COX-2抑制剂tiracoxib无明显作用,但可能是研究时间较短所致。APC缺失的息肉中COX-2表达升高,因此结肠切除并回-直肠吻合、而并非回肠-肛门吻合的FAP患者可能会因化学预防而防止残留直肠发生结直肠癌。

研究表明每日服用阿司匹林100mg,可使得FAP患者的息肉从1.66±0.61mm减小至1.09±0.75 mm,但研究规模较小、息肉数量少,因此无法得出扎实的临床意义。

非甾体类抗炎药/COX-2抑制剂用于化学预防时耐受性较好,但不太可能用于FAP患者结肠切除的替代方案,因为这类患者会随时间延长而最终进展为结直肠癌。

炎症性肠病(IBD)

亚洲地区IBD发生率逐渐增加,推测IBD相关结直肠癌也会成比例增加。IBD时结直肠癌的风险与病变范围及持续时间有关,其他因素则有年龄、结直肠癌家族史及原发性硬化性胆管炎等。

有研究对中国近四千例溃疡性结肠炎患者进行了回顾性分析,结果发现5-ASA及柳氮磺胺吡啶具有保护作用,不过尚无剂量及用药时间的数据。

平均风险

结直肠癌患者大部分都是平均风险者,并无不同于普通人群筛查建议的其他危险因素。台湾有两项研究对这组人群中他汀类药物的作用进行了回顾性研究,认为并无风险降低作用,这与以色列及德国的研究结果不同。COX-2抑制剂方面也有回顾性评估研究,结果发现有剂量蓄积效应;65岁以上患者中保护效应更加显著。这些结果与西方研究结果一致。

2004年由于罗非考昔可导致血栓性心血管事件而退市,最常用的COX-2抑制剂仅有塞来昔布及依托考昔。

日本也有针对肠溶型阿司匹林的前瞻性、双盲、随机对照试验,结果表明每日口服100mg、2年以上时可减少结直肠腺瘤及腺癌患者内镜下切除后的肿瘤形成,且无不良反应。

结论

亚洲研究表明幽门螺旋杆菌清除可有效预防胃癌及癌前病变,且经内镜切除的早期胃癌患者也可因此而降低异时性癌的发生。相比其他化学预防药物来说,该方案持续时间短,因此较实用。

目前尚无充分的证据推荐COX-2抑制剂用于胃癌预防。他汀类用于胃癌预防的证据也稍显不足,大部分数据来自回顾性观察及病例对照研究,且证据并不支持他汀类用于结直肠癌的化学预防。

对于普通人群个体基础上结直肠癌的化学预防来说,这方面证据最好的药物是COX抑制剂,该类药物可以降低腺瘤形成及结直肠癌的发生率。大部分数据均来自回顾性研究,仅日本有一项随机前瞻性研究。尽管安全性较好,但仍有消化性溃疡这一相关并发症。

至于食管癌及小肠腺癌的化学预防方面,目前亚洲尚无充分证据。

总之,消化管癌症的化学预防方面尚需更多前瞻性研究;在推荐这类方案大规模应用之前,还需进一步明确这类方案的获益及风险。

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评论
2016年03月26日
崔广阳
滕州市中医医院 | 神经内科
阿司匹林,他汀类的,这些都成万能药了吗