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药物预防癌症有效吗(下)?

2015年08月24日
肿瘤资讯

前期,我们介绍了癌症分子预防的机理和乳腺癌、宫颈癌及食道癌的分子预防现状,这期,我们接着介绍以下瘤种的预防现状:结肠癌,膀胱癌,皮肤癌,头颈部肿瘤,肺癌和前列腺癌

【结肠癌】

在结肠癌的药物预防领域,备受关注的药物无疑是NSAIDs类药物了。在一些观察回顾研究和临床前研究中,都发现阿司匹林能够降低肠癌的风险。有两个大型研究:Women’s Health Study,是隔天服用100mg阿司匹林持续10年,而另外一个Physician’sHealth Study则是隔天服用325mg阿司匹林持续5年。这两个研究在早期随访中并未见到成效,但是第一个临床实验在18年后随访时发现,能够显著降低健康女性患结直肠癌的风险(HR=0.80,P=0.021)。还有一些小型研究也相继证实了阿司匹林预防肠腺瘤(一些腺瘤是结直肠癌前病变)的作用。

说到遗传性结直肠癌的阿司匹林预防,CAPP系列研究(CAPP-1、CAPP-2和CAPP-3)值得一提。CAPP-1是研究对象是家族性腺瘤样息肉综合征(FAP)的遗传性结直肠癌家族,而CAPP-2是研究Lynch综合征患者,都是每日服用600mg阿司匹林。CAPP-1研究发现,在持续17个月服用600mg阿司匹林能够降低23%的腺瘤发生,但是结果并不显著;而CAPP-2的结果告诉我们,那些持续服用2年阿司匹林的患者,持续随访近6年后发现,能够显著降低59%的结直肠癌发病率。CAPP-3研究对Lynch综合征人群的阿司匹林剂量进行了调整,结果尚未公布。

目前看来,阿司匹林预防结直肠癌虽然在不同的实验人群、剂量中效果有差异,但是阿司匹林确实能够起到一定的预防作用,并且,虽然癌症发生的预防需要较长的时间才能看出来,而对于结直肠癌前病变——腺瘤的发生的预防,则是在1-3年后的内镜检查就能看出差异。

除了阿司匹林,COX-2抑制剂Celecoxib(塞来昔布)和另外一种抗炎药物舒林酸(Sulindac)也在一些RCT中被证实能够预防结直肠癌。塞来昔布应用于有结肠腺瘤病史的家族性腺瘤样息肉综合征(FAP)患者中,能够显著减少腺瘤量;但是在其他一些研究中,发现塞来昔布却能够2-3倍的提高心血管事件的发生率,所以目前塞来昔布并没有被批准用于结直肠癌的预防。舒林酸目前也仅是在一些小型研究中被证实预防效果,但是仍有争议。

特别值得注意的是,长期服用NSAIDS类药物的副作用是不可忽视的,比如消化道出血、心血管毒性等。所以,2007年美国权威的预防任务中心并不推荐给普通人群(即非结直肠癌高危人群)使用NSAIDS类药物,该组织近期正筹划更新阿司匹林预防结直肠癌的推荐指南。

【膀胱癌】

80%的尿路上皮肿瘤都是非肌肉浸润的膀胱癌(nonmuscle-invasive bladder cancer, NMIBC)。BCG是经尿路切除治疗后患者的标准治疗方法。目前有小-中等规模的临床实验研究BCG维持治疗的合适剂量、以及其能否降低复发率:目前纳入患者最多的研究就是针对384名膀胱癌病患,给予其3周/次*3年的BCG维持治疗,结论是维持治疗的患者生存期明显延长,这个就是目前膀胱癌术后患者BCG维持治疗3年的临床基础。如果BCG-耐药的患者,则可以考虑使用二线的Valrubicin(戊柔比星)

【皮肤癌】

皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和基底细胞癌(BCC)

皮肤鳞癌患者占皮肤癌总数的15-20%。它的癌前病变是光化性角化(actinic keratosis,AK),AK是最普遍的一种癌前病变,美国5.5%的女性和13.9%的男性都有这个病变,大约6-7成的皮肤鳞癌是从光化性角化发展而来的,这说明我们或许可以对光化性角化进行癌前预防。除了直接切除(电切割、冷冻切除等方法),目前FDA批准的用于皮肤表面涂抹治疗AK的药物有5个:5-氟尿嘧啶乳膏(5-fluorouracil cream),双氯酚酸胶(diclofenacgel),咪喹莫特乳膏(Imiquimod Cream),Ingenol mebutate gel和δ-aminolevulinicacid光动力治疗,目前并没有这几种药物头对头的比较。值得注意的是,这五种药物都没有在3期大型临床RCT研究中证明其能够降低非黑色素瘤发生率作为主要终点,但是由于AK与皮肤鳞癌和基底细胞癌之间的关系比较明确,所以AK发生率的减少仍是一个可接受的试验终点。也有很多研究关注类维A对光化性角化和非黑色素瘤类皮肤癌的预防效果,无论是外用还是口服型的类维A药物,其疗效均一般。

也有研究提示,COX-2抑制剂除了能够降低消化道肿瘤的发生率,或许也能够降低皮肤基底细胞癌和皮肤鳞癌的发生率。但是FDA由于考虑到COX-2抑制剂Celecoxib的副作用比较明显,提醒这一药物基本不可能再用于皮肤癌预防的相关研究了,另外一个COX-2抑制剂双氯芬酸外用或许一定的预防效果。

在基底细胞癌的预防领域,一种鸟氨酸脱羧酶抑制剂(ornithine decarboxylaseinhibitor)—DFMO能有降低曾经罹患非黑色素瘤皮肤癌患者患基底细胞癌的发生率,DFMO需要使用较长的时间4-5年。还有一个药物,是hedgehog信号通路抑制剂—vismodegib,它改写了治疗基底细胞癌的历史,因为PTCH1基因的功能缺失的人会患基底细胞痣综合征,产生上百个基底细胞癌病灶,而这个vismodegib药物能够降低14.5倍的患癌风险,因为基因关系明确,这个药物在基因缺陷的高危人群中的预防意义是值得期待的。

【黑色素瘤】

黑色素瘤是第三常见的皮肤恶性肿瘤,它的相关癌前病变(可能)是发育不良痣(dysplastic nevus),但仅有25%的黑色素瘤与痣相关。目前有很多研究都试图寻找能够降低恶性黑色素瘤的药物,但是由于恶性黑色素瘤的癌前病变和预防试验的合适终点很难确定,所以目前一些研究并不成功。比如,临床前研究发现降脂药(如他汀类或贝特类药物)能够降低患恶黑的风险,但是早期的临床研究则否定了洛伐他汀的预防作用;此外,阿司匹林和口服舒林酸的预防结果也不明确。

关于给早期手术后的恶性黑色素瘤患者服用维生素D3能否降低复发这个问题,目前有两个3期临床研究正在进行,具体追踪请NCT01264874和NCT01748448这两个临床实验。

【有临床3期研究但是却没有被批准的药物】

还有一些常见肿瘤,也进行了大量的临床研究,试图找出能够有效预防该肿瘤的药物,但是目前无一成功;也就是说,下面几个瘤种:头颈部肿瘤、肺癌、前列腺癌,目前并没有明确的分子预防药物,让我们简短介绍一下。

【头颈部肿瘤】

口腔癌前病变预防药物大多因为药物毒性过大或者缺乏长期的有效性而失败。不过值得一提的是,在研究头颈部肿瘤的癌发生合适的分子靶标时,杂合子消失(loss of heterozygosity,LOH)是个值得借鉴的靶标,目前认为,LOH是口腔癌前病变可靠的指征。不仅在口腔癌中,在Barrett食道中,LOH也是有意义的预测指标。与口咽部鳞状细胞癌发生的一个相关因素是HPV病毒的感染。有研究者发现,应用2价的(HPV16、HPV18)的HPV疫苗,能够降低口腔的HPV病毒感染。

【肺癌】

虽然肺癌是总人群中发病率最高的肿瘤之一,可惜目前并没有一个FDA批准的肺癌预防药物。由于吸烟导致的肺癌是一个很缓慢的过程,所以很难找到合适的预测靶标。一些维生素、微量元素的补充实验迄今都是以失败告终。然而,在综合了很多阿司匹林用于普通人群的癌症预防性实验结果后,有研究者发现,阿司匹林或许对于肺腺癌的预防有一定的效果,但是我们仍需要对照实验来验证。

迄今,对于肺癌预防的推荐方式是对高危人群进行低剂量CT的检测。

【前列腺癌】

提到前列腺癌的药物预防,我们首先会想到PCPT这个大型的研究:II类5α还原酶抑制剂-非那雄胺(Finasteride)能够降低雄激素水平,所以这个研究纳入了18882名55岁以上的男性,和安慰剂比较,非那雄胺能够降低7年的24.8%的前列腺癌发生率,但是,却提高了高级别前列腺癌(Gleason Score 8-10分)的发生率,所以,尽管PCPT研究达到了它的主要终点,FDA却不予批准其进行前列腺癌的预防,尽管这一决定引起了很多的争论。另外一个研究——REDUCE研究,研究了另外一个5α还原酶抑制剂-度他雄胺(dutasteride)在前列腺癌预防中的效应,与非那雄胺类似,它依然是能降低前列腺癌的发生率但是却提高了高级别前列腺癌的发生率。

除了上面提到的药物预防,有一个叫做SELECT的研究探索了微量元素硒和维生素E在前列腺癌当中的作用,出人意料的是,补充维生素E居然能够增加罹患前列腺癌的风险(维生素真是不能随便补啊)。


参考文献:

Karen Colbert Maresso, Kenneth Y. Tsai, etal. Molecular Cancer Prevention: Current Status and Future Directions. CA CANCER J CLIN. Aug 2015


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