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三氧化二砷通过抑制Akt激活以增强索拉非尼对肝细胞癌的抗肿瘤活性

2015年06月11日
研究进展

索拉非尼是晚期肝癌的标准一线全身用药,但会诱导Akt激活,是索拉非尼耐药机制之一。三氧化二砷(ATO)是目前临床使用的抗癌药物,可通过抑制Akt激活发挥抗肿瘤活性。因此,我们假设ATO可以增强索拉非尼抗肝细胞癌的活性。研究表明,ATO与索拉非尼协同起效,通过减少索拉非尼引起的Akt的激活,抑制肝癌细胞的增殖,促进肝癌细胞的凋亡。ATO还抑制Akt下游因子的表达与激活,包括糖原合成酶激酶(GSK)-3β,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),核糖体蛋白S6激酶(S6K)和真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1(4EBP1),这些因子会调节细胞凋亡,且会被索拉非尼上调或激活。索拉非尼和ATO均能下调细胞周期蛋白D1的表达,从而导致肝癌细胞阻滞于G0/G1期。ATO还能下调Bcl-2和Bcl-xL的表达,并且上调Bax的表达,表明ATO可以通过内源性途径诱导肝癌细胞凋亡;但索拉非尼对Bcl-2家族蛋白几乎无影响。ATO与索拉非尼通过协同抑制小鼠肝癌原位移植瘤中肝癌细胞的增殖并促进其凋亡。这些研究结果表明,ATO具备与索拉非尼联用协同起效治疗肝癌的潜力。

责任编辑:Dr.q 


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