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【柳叶刀·肿瘤】ORR 39.6%!仑伐替尼联合帕博利珠单抗,有望书写子宫内膜癌治疗新篇章!

05月09日
Lancet Oncology
编译:Linda
来源:肿瘤资讯

晚期或复发子宫内膜癌的标准一线化疗方案为紫杉醇+卡铂,一线化疗失败后的治疗选择十分有限。近日,《柳叶刀·肿瘤》(Lancet Oncology)发表了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期子宫内膜癌的Ⅱ期研究的中期分析结果,这两种药物联合用于晚期复发性子宫内膜癌显示出协同抗肿瘤活性,且安全性良好。

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研究是怎么做的?结果是什么?

该研究在美国的11个中心开展,为Ⅱ期、单臂、开放标签的研究,纳入18岁或以上的转移性子宫内膜癌患者,微卫星不稳定性(MSI)或PD-L1状态未经选择,ECOG体力状态评分0~1分,先前接受的系统性治疗方案不超过2个,按免疫相关实体瘤疗效评价标准(irRECIST)有可测量病灶,预期寿命不短于12周。

治疗方案为每日口服仑伐替尼20mg,帕博利珠单抗200mg每3周静脉用药。治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者退组。中期分析的主要终点是第24周时在遵循方案人群中由研究者评估的客观缓解率(ORR)。

研究共纳入54例患者,53例纳入此次中期分析。53例患者中,13例(25%)PD-L1阳性,11例(21%)PD-L1阴性,29例(55%)PD-L1状态不明;多数患者(45例;85%)微卫星稳定(MSS),微卫星高度不稳定(MSI-H)者仅4例(8%),其余4例(8%)微卫星状态不明。

此次中期分析的中位随访时间为13.3个月。24周时有21例患者达到客观缓解,ORR 39.6%。13例PD-L1阳性患者中,5例(38.5%)获客观缓解,11例PD-L1阴性患者中,6例(54.5%)客观缓解。事后分析发现,4例MSI-H患者中,2例获客观缓解;而45例MSS患者中,也有16例获客观缓解,ORR 35.6%。此次中期分析时,患者的中位无进展生存(PFS)为7.4个月,中位缓解持续时间尚未达到。

不良事件发生率为30%,出现1例治疗相关死亡,死亡原因为颅内出血。最常见的任意级别治疗相关不良事件为高血压(58%)、疲劳(55%)、腹泻(51%)和甲状腺功能减退(47%)。最常见的3级治疗相关不良事件为高血压(34%)和腹泻(8%)。无4级不良事件发生。5例(9%)患者因治疗相关不良事件终止研究治疗。

为什么选择仑伐替尼与帕博利珠单抗联合?

据文献报道,初始手术后的子宫内膜癌病例近30%为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)者,复发病例70%为微卫星稳定者。仑伐替尼是多激酶抑制剂,能够阻断VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和其他受体激酶,先前有Ⅱ期研究证明其单药用于晚期经治子宫内膜癌ORR达到14%。帕博利珠单抗是PD-1抑制剂,先前研究显示该药对MSI-H/dMMR肿瘤患者有效,包括子宫内膜癌。帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR子宫内膜癌ORR高达40%,而PD-L1阳性的微卫星稳定(MSS)的患者ORR仅13%。

临床前研究显示,同时抑制VEGF和PD-1通路有协同抗肿瘤作用。在小鼠模型中,仑伐替尼能大大减少肿瘤相关巨噬细胞的数量,提升CD8阳性T细胞比例,使PD-1单抗的抗肿瘤活性增加。实际上,仑伐替尼与帕博利珠单抗联合抗肿瘤已有先例,在2019年美国亚特兰大召开的美国癌症研究协会(AACR)年会上,研究者就报道了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的研究,ORR高达60%,疗效颇有前景。

该研究的启示是什么?

这是首个关于靶向治疗联合免疫治疗用于晚期子宫内膜癌的报告。仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于标志物未经选择的晚期或复发性子宫内膜癌ORR达39.6%,高于既往化疗方案的结果。值得指出的是,在子宫内膜癌中占主要比重的MSS患者中,ORR也高达35.6%,这一比例显著高于既往有关晚期子宫内膜癌的研究。安全性方面,除甲状腺功能减退的发生率增加外,这两种药物联合使用的安全性谱与单用时一致。仑伐替尼联合帕博利珠单抗为晚期复发性子宫内膜癌群体提供了一种新的潜在治疗选择。当然,该研究也存在一些缺陷,比如样本量偏小,研究为非随机的单臂,数据尚未成熟。基于此次中期分析的结果,仑伐替尼+帕博利珠单抗对比多柔比星或紫杉醇的随机Ⅲ期研究已经启动,结果值得期待。

参考文献

1. Makker V, Rasco D, Vogelzang N J, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. Lancet oncol, 2019.

2. Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results [R]. 2019 AACR, CT061/18.

责任编辑:Linda

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