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【JCO】首次在复发/难治性PTCL中开展的随机Ⅲ期试验:Alisertib未表现出疗效优势

03月15日
JCO
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤,目前一线治疗PTCL的标准方案是多药化疗,但一线治疗复发率较高。Aurora A激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,通过在体内与中心体结合来调控有丝分裂,在多种类型肿瘤中都发现Aurora A过量表达。近日,《临床肿瘤学杂志》(JCO)发表了一项随机Ⅲ期试验,评估了Alisertib(Aurora A激酶抑制剂)在复发/难治性PTCL患者中的疗效。

研究背景

PTCL是一种罕见的异质性非霍奇金淋巴瘤,包含超过29种不同的组织学亚型。虽然缺少标准治疗,但大多数患者会接受前线蒽环类化疗。复发/难治性PTCL患者的预后欠佳,首次全身治疗后复发或进展后的中位无进展生存(PFS)和总生存时间(OS)分别为3.1个月和5.5个月。Aurora A激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,通过在体内与中心体结合来调控有丝分裂。在多种类型癌症中都发现Aurora A过量表达。Alisertib(MLN8237)是一种研究性、选择性、小分子Aurora A激酶抑制剂,在人类肿瘤细胞系、T细胞和B细胞淋巴瘤临床前模型中显示出活性。Lumiere研究是第一个在复发/难治性PTCL患者中开展的随机性Ⅲ期试验,旨在评估Alisertib在复发/难治性PTCL患者中的疗效。 

研究方法

年龄不小于18岁、既往至少接受过一线治疗的复发/难治性PTCL患者按照1∶1比例随机分配至口服Alisertib组(每日2次,每次50 mg,第1~7天; 每21天重复)或研究者选择单药治疗的对照组。这些单药包括静脉注射普拉曲沙30 mg/m2(每周1次,连续6周; 每7周重复),静脉注射吉西他滨1000 mg/m2或静脉注射罗米地辛14 mg/m2(第1、8和15天; 每28天重复)。独立中心委员会对肿瘤组织(疾病亚型)和影像进行评估。主要研究终点是总反应率(ORR)和无进展生存(PFS)。研究计划进行2次中期分析和1次最终分析。 

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图1 研究设计 

研究结果

2012年5月至2014年10月,该研究将271例患者随机分组(Alisertib组,n = 138;对照组,n = 133)。由于考虑到完全入组结束后Alisertib无法获得PFS优势,根据独立数据监测委员会的建议,提前终止了入组。中心血液病理学仅证实了271/225(83%)例患者具有合格的PTCL亚型(Aliertib组和对照组的不一致率分别为16%和14%),另外还有31例患者没有可评估的治疗反应。

中心委员会评估Alisertib的ORR为33%(34/102),对照组为45%(41/92;OR=0.60; 95%CI,0.33~1.08)。Alisertib组的中位PFS为115天,对照组为104天(HR=0.87; 95%CI,0.637~1.178)。安全性分析显示,最常见的不良事件是贫血(Alisertib组53% vs 对照组34%)和中性粒细胞减少(分别为47%和31%)。相对于对照组14%的患者出现治疗中断,Alisertib组治疗中断率为9%。研究过程中有26例患者死亡,其中5例与治疗相关(Alisertib组,n = 3/11;对照组,n = 2 / 15)。两组的2年总生存率均为35%。

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图2 总反应率

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图3 无进展生存

结论

这项Ⅲ期、双臂、开放标签研究是第一次在复发/难治性PTCL患者中进行的随机试验。单药Alisertib在复发/难治性PTCL患者中表现出活性,但在ORR或PFS方面并不优于对照组。该研究中Alisertib治疗复发/难治性PTCL的ORR(33%)与Ⅱ期研究中治疗复发/难治性PTCL(ORR,30%)和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(ORR,27%)的ORR保持一致。Alisertib中位PFS在数值上较对照组略长(分别为115天 vs 104天)。

虽然,该研究无法将Alisertib与单一药物进行比较;,但Alisertib提供了类似的ORR和数值更大的PFS,同时具有口服给药的潜在益处。未来需进一步探讨Alisertib是否对那些对照组药物反应差的PTCL患者亚组提供更大的获益,并且是否可以与新药进行联合使用。 

参考文献

Owen AO, Muhit Ö, Eric D.J,et al.Randomized phase Ⅲ study of alisertib or investigator’s choice (selected single agent) in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J/OL].JCO,(2019-02-01)[2019-03-15] .

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00899

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