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MSS型转移性结直肠癌免疫治疗真的取得突破了吗?——2019 ASCO-GI会议CCTG CO.26试验解读

03月14日
综述
作者:陈功 中山大学肿瘤医院
来源:肿瘤资讯

在2019 ASCO-GI会议上,1月19日上午进行口头报告交流的加拿大研究CCTG CO.26,是第一个在MSS型转移性结直肠癌(mCRC)中取得阳性结果的大型Ⅱ期临床研究,CTLA-4单抗联合PD-L1单抗延长了MSS型难治性mCRC患者的总生存时间(OS)。那么,这个传统的“冷肿瘤”领域,真的取得了突破了吗?

研究内容

研究名称

(摘要号481) CCTG CO.26研究: durvalumab (D)联合tremelimumab (T)和最佳支持治疗(BSC)对比单纯BSC治疗晚期难治性结直肠癌患者的Ⅱ期随机对照研究 (The CCTG CO.26 trial: A phase Ⅱ randomized study of durvalumab plus tremelimumab and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced colorectal carcinoma (CRC) refractory to standard therapies)。

研究背景

CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)单抗的作用对象是外周淋巴结中的初始T细胞,CTLA-4单抗阻断了CTLA-4与B7-1/B7-2分子的结合,故不能传递抑制信号,从而维持T细胞的激活状态。分化成熟的效应T细胞移出淋巴结后进入肿瘤发生的部位,产生杀伤肿瘤的作用。CO.26研究使用的CTLA-4单抗tremelimumab,由阿斯利康公司开发,是选择性全人源化IgG2抗体(另外一种CTLA-4单抗ipilimumab为IgG1型抗体)。

PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与 T细胞上的PD-1结合,抑制 T细胞增殖和活化,使T细胞处于失活状态,最终诱导免疫逃逸。PD-L1单抗可阻断PD-1和PD-L1的结合,上调T细胞的生长和增殖,增强 T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。CO.26研究使用的PD-L1单抗durvalumab,由阿斯利康公司开发,是具有高亲和力的人源化IgG1抗体。

试验设计


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研究选取晚期难治性结直肠癌患者,按2∶1随机分配到D+T组或BSC组。前期治疗包括D 1500mg d1 和T 75mg d1,每28天为1个疗程,共4个疗程,联合最佳支持治疗措施。

统计学考量

主要研究终点为总生存时间(OS),假定OS从对照组的4.5个月延长到研究组的6.9个月,HR=0.65,双侧检验P<0.1认为差异有统计学意义,80%的检验效力。需要样本数180例,终点事件150例。

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目标人群

入组180例难治性mCRC患者,难治性的定义为既往接受过所有可获得的标准治疗且失败,包括全部细胞毒药物氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂,若为RAS野生型患者则必须使用过EGFR抑制剂,抗血管生成抑制剂(贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼);TAS-102未在加拿大上市,所有患者均未使用。

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人群的基因特征

右半结直肠癌比例为26%,80%为RAS突变,7%为BRAF突变,98%为MSS型。
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有效性结果

DT组有1例达到客观缓解,疾病控制率(DCR)为23%;对照组无ORR,DCR7%。两组间的PFS无差别。研究达到主要终点,OS从4.1个月延长至6.6个月,未调整的HR=0.70(0.53~0.92),P=0.03。

5.jpg6.jpg亚组分析显示OS改善在各亚组间的趋势比较一致,包括PS状况、年龄、性别、原发瘤部位、RAS、BRAF及MSI基因状态。

7.jpg治疗组仅有1例达到客观缓解,是MSS/KRAS突变结肠癌双肺转移,原发灶未切除,DT治疗后肺转移明显缓解。

8.jpgDT治疗后DCR显著改善,优势比OR=4.16。

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治疗毒性

DT组所有患者均出现治疗毒性,治疗毒性≥3级的为64%,显著高于对照组的20%,提示双抗免疫肿瘤(IO)治疗的毒性值得临床思考。最常见的≥3级的毒性是疲乏和腹痛,无治疗相关死亡。

10.jpg研究组比较了两组间的生活质量,尽管DT组患者有更多的主诉,但在机体功能和总体健康状态上,DT治疗并未带来显著不良影响。

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研究结论

研究者认为,这是第一项展示了免疫检查点抑制剂治疗MSS型mCRC患者的有效性,并能显著延长OS的大型研究。

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讨论分析

研究结果讨论

正如研究者所言,CO.26是第一项在MSS型mCRC患者中取得成功的临床研究,那么,这真的算是一个突破吗?真的为该类“冷肿瘤”患者找到一个有效的免疫治疗手段了吗?从现场嘉宾讨论发言,以及笔者对该领域专业知识有限的了解来看,情况远远没有这么乐观,MSS型mCRC免疫治疗应该说还是陷于深深的困境中。

首先可以肯定的是,这的确是一个阳性的临床研究,统计学上达到了研究终点。但细究起来,很多临床问题依然没解决。OS虽然延长,但这样的改善是有限的,仅2.5个月,不符合其他瘤种/MSI-H型肿瘤中免疫治疗一旦有效,OS延长较多的普遍规律。再者,ORR太低,PFS无延长,这些指标也不支持免疫治疗有效这一观点。

那么与对照组相比,统计学上显著延长的2.1个月该如何解释呢?讨论者认为这可能与两组间在研究进展后的治疗、BSC、随访等方面不均衡有关,DT组的后续治疗评估、BSC更好。

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MSS型mCRC的免疫治疗困局

既往在该领域的临床研究均为失败结果,也让人质疑CO.26研究中CTLA-4单抗+PD-L1单抗能逆转冷肿瘤的发现。

1)  CTLA-4/PD-1双抗免疫治疗对MSS无效

CheckMate142研究证实CTLA-4单抗+PD-1单抗能进一步改善MSI-H肿瘤的疗效,但对于MSS型,依然无法突破,尽管病例数很少,仅有20例,但ORR、PFS等指标均与CO.26研究很相似。

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16.jpg而在早期结直肠癌的CTLA-4/PD-1双抗免疫新辅助治疗的NICHE研究中也发现,MSS型肿瘤几乎没有病理缓解。

17.jpg2)在MSS型mCRC中失败的其他免疫治疗手段

曾经被寄予厚望的MEK抑制剂cobimetinib,早前的Ⅰb期研究显示它能部分程度逆转MSS肠癌对atezo的耐药,带来了20%的ORR,罗氏也很快启动了Ⅲ期研究,遗憾的是,2018年6月,罗氏宣布该研究已经失败,未达研究终点。

 MEK抑制剂(MEKi)可上调MHC-Ⅰ类抗原来增加癌细胞免疫源性。

18.jpg早期的Ⅰb期研究取得令人鼓舞的结果,ORR为20%。

19.jpgeff.jpg罗氏失败的Ⅲ期研究IMBLAZE 370显示MEKi+PD-L1单抗对MSS型mCRC无效。

21.pngov.png化疗/抗血管生成治疗+PD-L1单抗治疗MSS型mCRC也是失败的。美国MODUL研究选取MSS/BRAF野生型mCRC一线接受FOLFOX+贝伐珠单抗(Bev)治疗3~4个月,按1∶2接受氟化嘧啶(FP)+Bev对比FP/BEV+PD-L1单抗atezolizumab(atezo)维持治疗。结果为阴性,两组间PFS(7.39个月对比7.20个月,HR=0.96, P=0.727)和OS(21.9个月对比22.0个月,HR=0.86, P=0.283)均无差异,PD-L1单抗加入维持治疗并未给MSS型mCRC带来生存获益。

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结语

总之,有必要进行更多研究来验证CO.26研究的发现,目前下结论认为CTLA-4单抗+PD-L1单抗能有效治疗MSS性mCRC也许为时尚早。

2015年以来,业界尝试了很多方法,将MSS型肠癌这种对免疫治疗抗拒的冷肿瘤变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”(hot tumor),核心内容就是通过与其他治疗手段联合,包括抗血管生成治疗、各种靶向药物(如MEK抑制剂)、化疗、放疗、局部毁损治疗(如RFA),以增加肿瘤的免疫源性。目前看来,结果并不理想,在肠癌领域,还未曾看到任何成功的曙光,MSS型肿瘤背后的免疫耐受机制并非我们理解的那么简单。

真的能将冷肿瘤变为热肿瘤吗?目前还在研究中的方法,又能有几成胜算?正如癌症免疫治疗先驱、华人科学家陈列平教授说的那样,“癌症免疫治疗能走多远,取决于人类免疫基础研究能走多远”,看来要解决MSS免疫耐受这个问题,只得依靠像陈教授一样潜心于基础研究的科学家做出突破,希望那一天不要太远。



责任编辑:肿瘤资讯-Jelly



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