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PD-1单抗不能随意替换!

03月15日
专家访谈
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着两个国产PD-1单抗相继宣布“亲民”价格,在网络上的患者群里,已经有不少患者在问:用了进口的PD-1单抗之后能否换用国产的单抗吗? 

医生在临床上不可避免地会面对正在接受"K药“(帕博利珠单抗)或”O药“(纳武利尤单抗)治疗,但考虑换用国产PD-1单抗的患者。 不同PD-1单抗之间是否有差异?是否可以在临床上使用一个尚未获批治疗非小细胞肺癌适应证的PD-1单抗?甚至,在治疗过程中能否更换PD-1单抗? 

带着这些问题,小编采访了多位国内肿瘤治疗的专家。他们是这么说的。 

               
方健
教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科主任,研究生导师
北京肿瘤防治研究会副会长
肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员

方健教授:在没有循证医学证据的情况下, 不能够简单地拿一个免疫检查点抑制剂药物去替代另一个免疫检查点抑制剂药物,不管是国产的还是进口的。在没有头对头对比的临床数据出来之前,也无法下结论说这个PD-1单抗一定能比那个PD-1单抗好,或者两者联合化疗的临床疗效是等同的。虽然同属免疫检查点抑制剂类药物,每个药的作用靶点,和所表现的临床疗效和安全性是不一样的。这就是为什么“O药”只被获批(在美国和中国大陆)用于二线治疗经化疗后出现进展后的NSCLC患者,而不是被批准用于一线治疗晚期非小细胞肺癌的患者,因为CheckMate-026研究结果是阴性。  

               
王哲海
教授

山东省肿瘤医院副院长
山东省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国抗癌协会化疗分会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员
中国抗癌协会专家委员

王哲海教授:针对免疫检查点抑制剂的不同研究结果为我们带来了一个很有趣的现象。不但PD-1单抗和PD-L1单抗在类似的研究设计中展示不同的结果,而且即使同是PD-1单抗,比如帕博利珠单抗(“K药”)和纳武利尤单抗(“O药”),在类似设计的研究中也会显示不同的治疗效果。 举个简单的例子,PD-L1的表达可以比较好地预测帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的效果,但是对于预测纳武利尤单抗的效果就不明确。

所以这个差异给我们一个启发,针对不同靶点甚至相同靶点的免疫检查点抑制剂,它们的作用机制可能是不同的; 我个人认为研究设计上的差异带来的影响相对小一点,还是和作用机制的不同有一定的关系。比如说PD-L1和T细胞的PD-1受体结合,PD-L2也可以和PD-1受体结合,所以PD-L1单抗抑制了PD-L1和PD-1的结合,但无法抑制PD-L2和PD-1受体的结合。但我们需要更多的临床研究来验证这些在机制上的假说。

               
何勇
教授、主任医师,博士研究生导师

陆军军医特色中心(大坪医院)呼吸内科主任
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
重庆市中西医结合学会呼吸专委会主任委员
重庆市医学会呼吸专委员会副主任委员
重庆市医师协会呼吸医师分会副会长
重庆市医院管理协会呼吸分会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
《柳叶刀.呼吸病学》、《JCO》 中文版等杂志编委
获得国家自然科学基金课题5项、863重大项目分题等课题
在《Clinic Cancer Research》等杂志发表多篇SCI论文

何勇教授不同PD-1单抗类药物之间还是存在差异的,并不是所有PD-1抑制剂类药物都是一样的; 它们在临床上所表现出的毒副反应其实也是有差异的,所以不要把所有的PD-1/PD-L1单抗类药物都“划上等号”。

KEYNOTE-024研究结果告诉我们,PD-L1大于等于50%的非小细胞肺癌人群能够从帕博利珠单抗治疗中获得显著的生存获益,OS取得阳性的结果; KEYNOTE-042研究把获益人群扩大到PD-L1表达大于等于1%的人群;但是关于另外一个PD-1单抗类药物(纳武利尤单抗)的临床研究结果却未能显示阳性结果; 纳武利尤单抗的临床研究结果似乎提示肿瘤突变负荷是一个预测疗效的标志物, 而不是PD-L1。 

               
黄诚
教授、主任医师

福建省肿瘤医院首席专家、主任医师
福建医科大学肿瘤内科教研室主任、教授
福建省肿瘤化学治疗质量控制中心主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO中国肿瘤驱动基因分析联盟常务委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员及生物标志物
专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会主任委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肺癌专业委员会名誉主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

黄诚教授:CheckMate-026和KEYNOTE-024的这两个临床研究结果有天壤之别,给我们临床实践带来很重要的提示。我个人认为所有的PD-1单抗或者是PD-L1单抗之间应该是会有差异的,不是说所有的PD-1单抗的疗效都一样。CheckMate-026和KEYNOTE-024研究让我们看到不同的PD-1单抗单药一线治疗非小细胞肺癌的疗效是有差异的。另外,不同国产的PD-1单抗和PD-L1单抗,它们的疗效和副作用也都有不同。 

小编注: 2016年公布的CheckMate-026研究结果显示"O药”单药一线治疗相比化疗没有显示显著的PFS和OS差异。

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而几乎同时公布的KEYNOTE-024研究则显示"K药”能为PD-L1高表达的患者带来PFS和OS获益。

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胡成平
教授

中南大学湘雅医院教授,主任医师,医学博士,留美博士后
博士生导师、中南大学湘雅医院呼吸内科主任、呼吸研究室主任
中华医学会呼吸病学会湖南分会副主任委员
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医师协会内镜医师分会呼吸科内镜专家委员会副主委
中国医师协会呼吸医师分会第一届委员会常务委员
《中华结核与呼吸杂志》等多种杂志的特约编委、常务编委、编委

胡成平教授:KEYNOTE-024和CheckMate-026这两个研究结果的不同告诉我们, 即使同是PD-1单抗,临床疗效也会不同, 而且这个差异还不一定是因为选择研究的人群不同所导致。在回顾性分析CheckMate-026研究中PD-L1高表达的患者治疗数据后发现,纳武利尤单抗单药一线治疗也没能让这部分人群获得显著的生存获益。 所以, 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在单药一线治疗非小细胞肺癌的临床研究中显示出不同的结果, 这和作用机制、单抗的作用靶点不同不无关系。

免疫治疗的药物和TKI小分子靶向药物还是有不同的。因为小分子TKI药物,无论是国产还是进口,其治疗预测因子是一样的。但是我们已经知道,两个已在国内获批上市的进口PD-1单抗之间,无论是在作用机制还是临床治疗所带来的生存获益上面都是不同的。我相信国产药物上市以后,真实世界的临床实践数据会告诉我们这些单抗也是会有差别的。  

               
陈嘉
主任医师

江苏省肿瘤医院 肿瘤内科主任医师
从事肿瘤内科临床工作30余年,有丰富的临床经验。
江苏省抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主委
江苏省抗癌协会姑息治疗委员会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向专委会委员
中国腹部肿瘤治疗委员会委员
中国医促会神经内分泌委员会委员
《中国肿瘤外科杂志》编委
《临床肿瘤学杂志》编委

陈嘉教授:几个PD-1单抗确实在一线的联合治疗当中有一些差异,比如纳武利尤单抗在一线治疗非小细胞肺癌的临床研究中,生存曲线与单用化疗方案的曲线分不开。 其中的一个可能的重要原因是这些单抗本身是有一些差异的,比如讲有些是基于IgG1设计的单抗,而有些是基于IgG4设计;有人源化的,也有鼠源的。

PD-1单抗和PD-L1单抗的作用靶点也有不同,比如PD-L1单抗只能阻断PD-1和PD-L1的结合,而PD-1单抗可以同时阻断PD-1与PD-L1/L2的结合, 所以是阻断了PD-L2和PD-L1两个信号通路。这些差异都可能导致临床治疗的疗效数据上的差异。比如,阿特珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的研究结果所显示的OS的生存曲线就没有帕博利珠单抗联合化疗的曲线“漂亮”。

小编注:帕博利珠单抗(PD-1单抗)联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者的OS显著优于单纯化疗(KEYNOTE-407),然而,阿特珠单抗 (PD-L1单抗)联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者的OS与单纯化疗无统计学差异(IMpower 131)

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帕博利珠单抗(PD-1单抗)联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的OS显著优于单纯化疗(Keynote-189),然而,阿特珠单抗 (PD-L1单抗)联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者的OS与单纯化疗无统计学差异 (IMpower 132)

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陆舜
教授

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科(上海市肺部肿瘤临床医学中心)主任、主任医师、博士生导师
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编
The Oncologist杂志编委
国务院特殊津贴获得者
国家重点项目首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
希斯科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长,肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人

陆舜教授:不是所有PD-1/L1单抗都一样。我们举个例子,辉瑞跟默克雪莱诺的PD-L1单抗(Avelumab)在二线治疗非小细胞肺癌的临床研究(JAVELIN Lung 200)结果失败了,这至少证明PD-1单抗和PD-L1单抗的临床疗效是不一样的。另外,我们现在也知道在中国有一些PD-1单抗有独特的毒性。 所以,总体而言,目前没有证据证明不同的PD-1单抗在临床治疗上必定会有相同的临床结局,也没有证据证明它们之间是可以替换使用的。

小编注: 基于CheckMate-078研究,纳武利尤单抗于2018年在国内获批作为二线药物治疗非小细胞肺癌,无论患者的PD-L1表达状况, 而帕博利珠单抗二线治疗PD-L1≥1%的非小细胞肺癌患者的适应证也已于2015年在美国获批。2018年公布的JAVELIN Lung 200 Ⅲ期临床研究结果显示, Avelumab单药二线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌未能显示比标准化疗更优越的OS获益,但在PD-L1高表达人群中却显示了比多西他赛更显著的OS获益。 显然PD-1单抗和PD-L1单抗在二线治疗非小细胞肺癌上展示了不同的临床结局。
               
李峻岭
教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、教授、博士生导师
主要从事恶性肿瘤的化疗及生物靶向治疗擅长肺癌的内科治疗
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
国际肺癌研究学会(IASLC)会员
中国老年肿瘤专业委员会(CGOS)肺癌分委会副主任委员
北京桓兴肿瘤医院副院长
2011年首批北京健康科普专家

李峻岭教授:当多个同类药物获批进入临床, 并可能引发广泛的临床使用时,滥用现象确实会令人担忧。而且同为PD-1单抗,不同厂家的药物还是存在差异的。所以临床医生应该参考免疫治疗药物的Ⅲ期临床研究数据和国内外权威的临床诊疗指南, 严格依据国内外药品监督管理部门批准的适应证来使用PD-1/PD-L1单抗。

如果一个Ⅲ期临床研究系列为我们带来可靠的肿瘤治疗的循证医学证据,其治疗不同病理类型肿瘤的适应证及所带来的OS获益都是明确的,那医生就有“底气”给予推荐。

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评论
03月21日
用苹果手机换华为手机,专家是不是也要开个临床验证一下?
03月17日
155****0139
德州市人民医院 | 肿瘤科
国产的可靠性还需要更多真实世界研究数据支持,期待更多关于国产免疫检查点抑制剂临床试验数据
03月15日
千里草
一分钱一分货,从疗效评估上来说,OK药和国产的定价比例合理。