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“沉舟侧畔千帆过,病树前头万木春”——中外专家共话早期乳腺癌内分泌治疗新风向

03月14日
专家访谈
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

3月2日,阿斯利康乳腺癌高峰论坛在上海顺利召开,与会期间,【肿瘤资讯】有幸采访到来自中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授、中山大学肿瘤医院的王曦教授和英国曼切斯特大学乳腺中心的Anthony Howell教授共同探讨“早期乳腺癌内分泌治疗新风向”。以下是本次访谈的详细内容。

选择合适的ER+早期乳腺癌患者延长内分泌治疗,可以减少复发,临床获益更多

刘强教授:Anthony Howell教授,您好!从您的演讲中我们得知,第一位接受内分泌治疗的乳腺癌患者就是来自英国曼彻斯特,于1969年开始接受内分泌治疗。目前,内分泌治疗已经成为ER+乳腺癌的标准治疗方法之一。过去,5年辅助内分泌治疗是标准,但越来越多的临床医生提倡延长内分泌治疗,因为这些ER+的患者在术后5年、10年甚至15年,仍然面临着复发风险。去年,有多项研究,如SABCS 2018发布的EBCTCG荟萃分析和AERAS研究均是对延长内分泌治疗进行的探索。您认为,哪些患者最适合接受延长内分泌治疗呢?

Anthony Howell教授:EBCTCG荟萃分析的结果显示,ER+乳腺癌患者在完成5年内分泌治疗后,延长内分泌治疗至10年,可以降低20%~35%的疾病复发风险。这一研究结果与来自日本的AERAS研究结果相印证。因此,在没有出现新的副作用的情况下,有必要考虑延长内分泌治疗,尤其考虑到ER+患者面临长期的复发风险,每年的复发率为1%~2%,且多数复发发生在术后5年。因此,推荐延长内分泌治疗直至10年。芳香化酶抑制剂(AI)是延长内分泌治疗的可选方案之一。

刘强教授:在EBCTCG荟萃分析中,既往接受过5年他莫昔芬治疗的患者,从延长内分泌治疗中获益最明显;而对于初始接受过5年AI治疗的患者,再行延长AI治疗,其获益没有前者大。尤其是对于中至低等风险的患者,并没有观察到具有显著统计学差异的临床获益。有趣的是,AERAS研究入组的是亚洲人群,研究观察到延长内分泌治疗,亚洲人群获益非常显著。您认为,人种的差异是否有可能导致这两个研究结果的差异?

Anthony Howell教授:AERAS研究评估了在已经接受5年AI治疗的患者中,继续延长AI治疗至10年对比停止AI治疗。结果显示,延长AI治疗至10年,无病生存率和远处转移无病生存率的风险可以降低近50%,差异显著。这是由于人群不同而导致的吗?抑或荟萃分析的结果不准确?EBCTCG荟萃分析中并未纳入AERAS研究,荟萃分析的结果显示,在5年AI的基础上延长5年AI治疗,有获益的趋势;而在5年他莫昔芬的基础上,延长5年AI治疗,获益更为明显。在解读该研究时需要注意:首先,荟萃分析并没有对所有的复发率进行对比;其次,在临床实践中,之前的5年内分泌治疗更倾向于使用AI,这组患者也观察到复发风险降低20%,具有重要的意义。目前最大的问题是,哪些患者应该接受延长内分泌治疗。

刘强教授:在临床实践中,很多医生已经接受了延长内分泌治疗能给患者带来获益的理念,很多患者也能够很好地坚持延长内分泌治疗。当然,在具体的临床实践中,并不是每一位ER+乳腺癌患者都需要接受延长内分泌治疗。Howell教授,在您的临床实践中,会选择什么样的患者延长内分泌治疗?是否有成熟的生物标志物能够提供参考?延长内分泌治疗方案如何进行选择?

Anthony Howell教授:荟萃分析的结果提示我们,大肿瘤和合并多个阳性淋巴结的患者,复发风险更高,需要考虑延长内分泌治疗。关于生物标志物的探索,我们中心开发了一个复发风险预测的临床模型,可以将患者分为3个复发风险组,即低度风险、中度风险和高度风险三组。这一模型对于指导临床选择非常有用,且可以直接在网络上使用。需要注意的是,目前这一模型尚未得到完全验证,需要进一步完善。我们近期发表了一篇文章,其中提到联合使用多基因检测和这一临床模型可指导临床。当然,后续仍需要临床试验进一步验证。我相信,在未来2~4年内,我们将会联合采用ROR、EPcline或RS评分来指导患者的临床用药。最后,关于延长内分泌治疗的方案选择各有不同,有些患者使用来曲唑,有些患者使用阿那曲唑,但使用依西美坦的患者较少,这主要是因为作为新药,依西美坦相关研究数据较少。

刘强教授:提到延长内分泌治疗,我想请教Howell教授关于延长内分泌治疗的疗效。在SABCS 2018大会上,有学者报道了相关新辅助内分泌治疗的研究,2周的新辅助内分泌治疗是否足够抑制肿瘤的生长?未来,对于大多数ER+患者来说,新辅助内分泌治疗是否会成为新的标准治疗?

Anthony Howell教授:来自英国的一项研究提示,新辅助内分泌治疗2周可以帮助评估肿瘤对内分泌治疗的敏感性,这对于未来的临床研究有指导意义,这一研究结果也非常有前景。此外,目前还进行了很多内分泌联合CDK4/6抑制剂用于新辅助治疗的研究,如PALLAS研究。未来,这些研究的结果有可能改变目前的临床实践。

延长内分泌治疗,并未增加患者管理的难度

刘强教授:我们知道,延长内分泌治疗可以给患者带来获益,尤其是高危患者。但是对于延长内分泌治疗,患者的依从性管理是关键。王曦教授,您能否结合目前的临床研究结果以及自己的临床实践,介绍一下目前延长内分泌治疗的患者管理?

王曦教授:HR+的乳腺癌患者,延长内分泌治疗是目前的趋势。关键在于如何选择合适的患者来延长内分泌治疗。正如前述讨论,有中高危因素的患者或激素受体表达水平达到一定程度的患者,可以选择延长治疗。我个人认为,将来如果有更多临床证据的支持,这些ER+乳腺癌患者,可能会同糖尿病患者一样选择终身服药。总体而言,目前内分泌治疗的理念正朝着延长治疗、强化治疗的方向发展。在选择延长内分泌治疗时,需要明确我们面对的患者类型。这些患者已经完成了5年内分泌治疗,没有复发转移,延长内分泌治疗是一个锦上添花的过程。因此,临床在选择患者时,首先需要评估其复发风险,如从病理临床资料上评估;其次,还需要评估患者对药物的耐受性或药物的不良反应。如果患者的毒副反应不是很明显,或者通过一些药物能够使患者的毒副反应得到控制,患者接受内分泌延长治疗的依从性才会高。因此,临床实践中,我会综合评估患者是否合并中高危复发因素、ER/PR的表达强度(一般30%以上的患者),再考虑延长内分泌治疗的患者选择。在患者管理的过程中,AI的毒副作用主要表现为骨关节症状,因此需要从功能锻炼、体育锻炼和生活方式等方面指导患者。此外,对骨密度进行监测,如果患者出现骨密度的改变,予以相应的干预措施,如补充钙剂或使用双膦酸盐来进行支持治疗,调节骨骼代谢。最后,和患者的沟通也非常重要。正如刘强教授所在的医院专门配有疾病管理师,他们会有更多的时间和精力与患者沟通。医生和患者沟通后,患者对疾病的管理会有更深入的认识,如使患者了解复发后的治疗强度、治疗密度和治疗费用都会呈现几何级数的增加,让患者去比较复发后的治疗和目前治疗所带来的副作用,进行权衡。总体而言,我们可以从患者评估、治疗过程中的监测、患者沟通以及复发后的可能情况这几个方面对患者进行管理,最终让患者得得更多的获益。

刘强教授:感谢王曦教授就延长内分泌治疗过程中在患者的管理上提供的宝贵建议。在我们中心,疾病管理师在这一过程中扮演着重要角色。在延长内分泌治疗的过程中,如果患者能够完成5年的内分泌治疗,可以说绝大多数的患者耐受性都是相当良好的。因为此时,患者已经适应了药物的副作用,且大多数的副作用也经过前期的处理,得到控制。但需要注意的是,内分泌治疗引发的骨质疏松是一个慢性的过程。因此在此期间,我们需要密切的监测,并进行良好的患者教育,告知患者尽量通过生活方式调整和少量药物干预,帮助其达到最佳状态,战胜这一疾病。

ER+早期乳腺癌患者或可从内分泌联合靶向新辅助、辅助治疗中获益

刘强教授:随着新药研发的进展,目前多个内分泌治疗联合靶向治疗的研究正在进行,且取得了相当好的结果。王曦教授能否分享一下靶向治疗联合内分泌治疗的研究进展?以及您对靶向治疗联合内分泌治疗未来研究方向的思考?

王曦教授:内分泌治疗联合靶向治疗是目前的热点,研究也非常多。虽然,我们看到了相关研究都取得了阳性结果,但总体而言,还不是非常让人满意,我们期待更好的临床研究以及更长随访时间的研究结果。我们已经知道,HR+晚期乳腺癌患者,采用内分泌治疗联合靶向治疗,如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂等,可以取得非常好的临床获益。但晚期患者的研究样本量并不是很大。任何新药的研发,都是采用从晚期到辅助、新辅助的研究模式,所以我相信内分泌治疗联合靶向治疗这一崭新的模式,将来也会应用于早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗中。当然,目前我们还期待更多高质量数据的支持。

刘强教授目前,乳腺癌已经进入靶向治疗时代,且这些治疗模式已经在早期乳腺癌患者中进行了相关研究。我们期望这些治疗模式能够给中高危患者带来更多的获益。我们中心也参与了MONARCHE的研究,刚刚Howell教授提到的PALLAS研究等,都已经结束入组,预计到2020年会有相关研究结果的发表。我们期待这些研究结果的发布能给ER+中高危复发风险的乳腺癌患者提供更好的治疗策略。

今天我们就早期乳腺癌延长内分泌治疗的话题展开讨论,包括患者的选择、延长方案的选择、患者的管理以及靶向治疗在早期患者中可能扮演的角色进行了展望,非常有价值。再次感谢Howell教授和王曦教授。

专家介绍

               
刘强
教授、博士生导师

中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员及秘书

广东省医学会乳腺病分会及广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员

担任多个SCI 杂志的审稿人

中国国家自然科学基金委的评审人

《中国普通外科杂志》《中华乳腺病杂志》编委

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王曦
教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家、乳腺科主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员(侯任主委)
主持国家自然面上项目3项、省级科研项目多项,发表核心期刊及SCI论文30余篇 

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Anthony Howell
教授

英国曼彻斯特大学癌症研究中心、克里斯蒂医院癌症中心肿瘤学教授

UKCCCR乳腺肿瘤委员会主席(1997—2001)
英国乳腺疾病学组主席(2002.4)
ATAC临床研究主席(2002.4)

国际乳腺癌干预研究首席研究员(IBIS研究,2002)
曼彻斯特癌症研究网络研发主任(2002.6)
英国乳腺癌预防中心主任(2007年至今)
德国乳腺疾病学组主席(2009至今)

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