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郗彦凤教授:免疫治疗时代下病理科机遇与挑战并存

01月11日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

免疫治疗是当前肿瘤治疗的前沿与热点,如今已有多个PD-1/PD-L1抑制剂获批,然而并非所有患者使用免疫药物都有效。因此,通过分子标志物检测筛选获益人群是实现“精准”肿瘤免疫治疗的关键。【肿瘤资讯】特别采访了山西省肿瘤医院的郗彦凤教授,与大家共同探讨PD-L1病理检测的研究进展、工作经验以及未来的机遇与挑战。 

               
郗彦凤
教授

博士,主任医师,博士生导师,山西省肿瘤医院病理科主任
中华医学会病理分会分子病理学组和头颈病理学组委员
中国抗癌肿瘤病理学分会常务委员
中国医师协会病理医师分会委员
山西省医学会病理分会主任委员
山西省医师协会病理分会会长
山西省卫健委病理质控中心主任
山西省卫计委高端领军人才
山西省学术技术带头人

病理诊断在免疫治疗中的机遇和挑战

郗教授:免疫治疗是近年来临床与病理科关注的热门话题,其治疗效果给我们带来了很多惊喜。免疫治疗逐渐从临床试验阶段纳入多种肿瘤的一线和二线治疗,因此未来免疫治疗对临床病理将提出精确诊断的要求。虽然如今免疫治疗的整体有效率只有约20%,但其治疗效果特别好。KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189等针对免疫治疗的临床研究都证实了PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)中的有效性和安全性,其疗效与PD-L1的表达有显著的相关性。然而,有些时候PD-L1过表达提示患者预后不佳、总生存期缩短,即PD-L1表达患者应用其他治疗手段时,可能无法达到最佳获益。目前,默沙东的帕博利珠单抗(keytruda,又叫K药)已在我国上市,随着PD-L1检测的不断发展,将来会有更多患者从免疫治疗中获益。

然而,免疫治疗的发展给病理科提供机遇的同时也带来了很大的挑战。机遇是病理科如今能开展很多病理项目来指导临床治疗,并逐渐从幕后走到幕前;而挑战是“诊断指导临床用药”所要承担的责任和风险。因此,一定要把握好机遇,做好诊断工作,才能更好地指导临床。

开展PD-L1检测能更好地指导临床免疫治疗

郗教授:2018年NCCN指南明确推荐NSCLC患者进行PD-L1检测以指导临床治疗,2019 V1版本NCCN指南更是把PD-L1检测由2A类上升到1类,PD-L1检测与EGFR/ALK/ROS检测已属于同一个重要级别。对于TPS表达大于50%的NSCLC患者(无论是鳞癌还是非鳞癌)都首选推荐默沙东的帕博利珠单抗单药一线治疗。因此,PD-L1检测已成为一线用药的首要检测/伴随诊断。而TPS>1%是帕博利珠单抗二线治疗的截断值,其检测同样是必须的。一些患者尽管没有进行检测也能从治疗中得到一定的获益,但药物的选择需要考虑总体疗效、毒副作用以及患者的经济承受能力,因此这样的治疗具有盲目性,存在一定的风险。所以,有能力开展PD-L1检测的病理实验室一定要进行PD-L1检测,从而更好地指导临床治疗,否则在未来的治疗中会存在很多问题与风险。

PD-L1检测的不同判读方式:TPS vs CPS

郗教授:实际上TPS与CPS具有不同的含义,使用范围和对应的截断值也有所不同。肿瘤比例评分(tumor proportion score,TPS)是指部分或完整膜染色的肿瘤细胞占样品中所有活瘤细胞(阴性和阳性)的百分比,这其中只包括肿瘤细胞可视的和明确的膜染色,不包括胞质与核的染色(非特异)。TPS是NSCLC的伴随诊断。

综合阳性分数(combined positive score,CPS)是指除非小细胞肺癌外其他样本组织(食管癌、胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌、头颈部肿瘤等)中全部符合要求的阳性染色细胞占比分数,包括膜染色的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞,但应排除全部坏死细胞、间质细胞、原位癌以及其他免疫细胞(包括但不限于中性粒细胞、嗜酸性细胞、浆细胞)等染色。

在指导用药方面,TPS≥50%和≥1%分别是NSCLC一线、二线免疫治疗的判读标准;对于其他实体瘤,CPS≥1是食管癌、胃癌三线治疗的判读标准,而尿路上皮癌需要CPS≥10,头颈部肿瘤需要CPS≥20,因此,针对不同的肿瘤,判读标准和应用范围都不一样。

获得高质量PD-L1检测结果的关键因素

郗教授:高质量PD-L1检测结果的关键是抗体和平台的选择。美国FDA已经批准IHC 22C3 pharmDx作为帕博利珠单抗的伴随诊断检测,而28-8 pharmDx用于PD-L1检测表达的是nivolumab的补充诊断,此外Ventana上SP142被美国FDA批准为atezolizumab的补充诊断。因此,除了IHC 22C3 pharmDx为伴随诊断,其他均为补充诊断。伴随诊断(companion diagnostics , CDx)对于接受相应药物治疗是必须进行的检测。补充诊断(complementary diagnostics)对于接受相应药物治疗不是必须的检测,但可以提供治疗相关的信息来参考。

对于平台的选择,目前22C3抗体获批的平台为Autostainer Link 48,但因为并非所有病理实验室都拥有该平台,希望未来多平台的检测能进一步推广PD-L1检测方法并更好地指导临床用药。

除了抗体与平台的选择,质量控制也是至关重要的。每年必须开展一次室间质量控制,每天进行室内质量控制(阴、阳性对照)。另外,要开展技术人员的培训,并且对科室内的检测流程制定规范的SOP。

免疫治疗的获益人群筛选

郗教授:目前国内开展PD-L1检测的医院较少,未来想要更好地筛选出获益人群,就需要加强病理质量控制和检测平台的摸索。在病理质量控制方面,检测前样本类型、试剂盒、设备选择,组织标本的制备、内部对照的设置、标准化的染色流程等,每一项质量控制项目都需要严格把控。

除了提高制片的质量,还要规范判读标准,因为对于不同的检测试剂盒,PD-L1的判读标准是不一样的。未来要开展PD-L1标准化判读的培训,对判读人员进行授权和资格认证,并规范PD-L1检测报告。对于检测报告,必须明确检测方法(定性/定量、检测平台和检测抗体)和检测结果(阴性/阳性、TPS评分、CPS评分等)。在临床推广方面,临床关注的问题是病理检测的源头,临床用药是否有效是判读诊断水平的一个重要标准。病理医生与临床医生要沟通合作,用精准的诊断指导临床,帮助免疫治疗实现精准用药检测,包括PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB等。

另外,患者教育也是必要的环节,让患者了解基础的临床用药知识,帮助其了解各种药物和病理检测的适用范围,而不是“急病乱投医”。最后,检测收费的价格制定是工作中的关键问题。PD-L1检测的成本较高,新项目的开展必然面临价格的申报问题,但PD-L1的检测尚无收费标准。目前,很多靶向药物早已进入国家医保,用药必须要有相应的分子靶点的检测依据。但很多与靶向用药相关的病理检测项目的物价审批却推进较慢。这是我们病理工作者面临的比较尴尬的事情,是限制此项工作开展的瓶颈。 希望未来能从国家政策层面上推动病理检测,制定合理的收费价格。


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评论
01月12日
朱新国
无锡市第二人民医院 | 肿瘤科
👍
01月11日
小布丁^o^
主任棒棒的
01月11日
苍山如海
大同美中嘉和肿瘤医院 | 肿瘤科