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前沿 | 阻断两种信号通路,三阴性乳腺癌创新疗法一石二鸟

01月10日
研究进展
作者:药明康德
来源:“药明康德”微信公号

近日,普林斯顿大学领导的一个研究小组在《Cancer Cell》上发表了一篇文章,提供了令人信服的早期证据:一种重组蛋白可能通过阻断三阴性乳腺癌用于生长和扩散的两种信号通路,从而阻止其癌细胞扩散到原发肿瘤之外。

三阴性乳腺癌是指乳腺癌细胞的雌激素受体(ER-),孕酮受体(PR-)和人类表皮生长因子受体2(HER2-)检测均为阴性的一类乳腺癌。这是一种侵袭性癌症,约占高加索人群乳腺癌的15%,非裔美国人群乳腺癌的35%。三阴性乳腺癌对激素疗法或靶向HER2受体的疗法没有反应,导致其复发风险高、五年存活率低。

1.jpg这种名为Tinagl1的疗法,是一种受到天然蛋白质启发的重组蛋白。研究人员发现Tinagl1可以抑制两种主要信号通路:表皮生长因子受体(EGFR)和整合素(integrin)通路,其中EGFR基因突变可导致EGFR信号传导活性飙升,进而向细胞发送促生长信号,促进肿瘤生长以及转移至身体其它部位;而整合素信号通路则参与调节细胞向新位置的迁移,与其它细胞的粘附,以及肿瘤的转化。

研究人员认为,这两种信号通路在分子水平上是相互关联的,导致冗余和补偿机制,从而导致三阴性乳腺癌的侵袭性以及对治疗产生抗性。Tinagl1以不同的方式抑制这两种通路,克服了癌症用于逃逸治疗的补偿机制,因此比使用单一抑制剂拮抗这两种途径中的任一种都有更好的疗效。Tinagl1能通过阻断EGFR的肿瘤促进作用来治疗癌症,并能通过干扰粘着斑激酶(FAK)的相关蛋白来靶向整合素信号传导。

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Tinagl1治疗显著抑制了肿瘤向肺部的转移(图片来源:参考资料[2]

研究人员观察了从人类患者中采集的800多个乳腺肿瘤样本。他们发现,具有较低Tinagl1基因表达的肿瘤样本更可能来自晚期和生存期较短的患者,而具有较高基因水平的肿瘤则与良好的治疗效果紧密相关。这种差异性在乳腺癌的三阴性亚组中最为突出。

为了测试具有Tinagl1基因是否可以防止肿瘤生长和扩散,研究人员改造了人和小鼠肿瘤细胞以使其表达高水平的Tinagl1基因。研究人员发现,Tinagl1在小鼠癌细胞中的高表达产生了生长缓慢的肿瘤,而且这些肿瘤也更不容易转移到肺部。研究人员还向患有乳腺肿瘤的小鼠施用Tinagl1蛋白,发现7周的治疗可以显著抑制原发肿瘤生长和自发性肺转移,同时没有明显的副作用。在一项研究Tinagl1治疗时机的实验中显示,即使在肿瘤开始转移后,Tinagl1的治疗仍然有效。

本文的通讯作者,普林斯顿大学分子生物学教授兼新泽西Rutgers癌症研究所合作研究副主任Yibin Kang博士说:“人们一直试图阻止三阴性乳腺癌症的转移,但到目前为止的尝试都失败了。这是因为如果你只尝试一种方法,癌症细胞可以通过找到补偿途径来接续逃避。而这种Tinagl1新疗法,可以同时阻断两种途径,有着一石二鸟的疗效。”

参考文献

[1]. Experimental treatment shows promise against triple-negative breast cancer. Retrieved Jan, 6th 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/pu-ets122018.php

[2]. Kang, et al.,(2019). Tinagl1 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK and EGFR Signaling, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.11.016

[3]. 三阴性乳腺癌的高危基因找到了?. Retrieved Jan, 6th 2019, from https://www.wuximediaglobal.com/

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