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晚期结直肠癌治疗挑战重重——呋喹替尼为患者带来生命希望

01月10日
专家访谈
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2018年12月30日,治疗转移性结直肠癌的新药呋喹替尼(爱优特®)东区上市会在杭州隆重召开。据悉,呋喹替尼的首批处方已在北京、上海、广州、杭州、成都等地区陆续开出。另外,“为爱而行”爱优特®患者关爱项目平台也即将上线,将为使用呋喹替尼的结直肠癌患者提供全方位一站式的用药服务。【肿瘤资讯】在上市会专程采访了结直肠癌领域的专家,山东省立医院的王潍博教授、海军军医大学附属长征医院的臧远胜教授、苏州大学附属第一医院的朱春荣教授和南京大学医学院附属鼓楼医院的钱晓萍教授,一同探讨新药呋喹替尼的临床应用及未来展望。

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我国结直肠癌的发病现状

臧远胜教授:目前在我国,无论是发病率还是死亡率,结直肠癌在所有恶性肿瘤中排名第5,平均每年每10万人中就有约30人发病,约有一半患者一经发现就是晚期,而这些晚期患者无法得到根治,其总体人群非常多,而且这一数字在过去几年不断提升,对人民健康造成了巨大的影响。

朱春荣教授:目前肿瘤高发,结直肠癌也常被人忽视,往往一经发现已是晚期,主要原因有如下三点:第一,其早期症状不典型,有时只是轻微的腹痛或排便性状的改变,容易被忽视。第二,由于科普知识不充分,很多人认为只是简单的腹痛或误认为是痔疮,而不去检查。第三,对于肠道肿瘤的检查有抵触心理。肠镜检查不太方便,不如胃镜普及。因此,很多患者一经检查便是晚期。希望随着对肿瘤认知的理念逐渐加强,越来越多的肿瘤患者能在早期得到及时确诊。 

目前结直肠癌的主要治疗手段

钱晓萍教授:目前结直肠癌的治疗方法主要包括手术治疗和非手术治疗(放疗、化疗和分子靶向治疗)。靶向治疗包括抗血管生成治疗和抗EGFR治疗,其中抗血管生成治疗的药物有贝伐珠单抗、瑞戈非尼,还有目前刚上市的呋喹替尼。还有一类抗EGFR药物,即西妥昔单抗。

王潍博教授:结直肠癌治疗的主要手段是手术根治切除。针对早、中期患者,手术后有一些患者需要接受辅助化疗和辅助放疗。对于晚期患者,很多患者已经丧失了手术根治的机会,主要的治疗手段是药物治疗,包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。化疗是最经典的治疗方法,常用的药物主要有两种,即以奥沙利铂或伊立替康为基础的联合方案,这也是一、二线化疗方案。在化疗的基础上,可联用靶向药物,如抗血管生成药物(贝伐珠单抗)或EGFR抑制剂(西妥昔单抗),可取得很好的疗效。但是,晚期患者在经过一线和二线治疗后会出现复发进展。然而,目前三线治疗的标准方案并不多,除了之前在我国上市的瑞戈替尼,还有刚上市的新药——呋喹替尼(爱优特®)。FRESCO研究显示,呋喹替尼与安慰剂相比,疾病复发风险降低74%,死亡风险降低35%,无进展生存增加了1倍,提高了1.9个月,总生存期(OS)延长了2.7个月,可见呋喹替尼有希望成为在晚期结直肠癌三线治疗中的另一标准治疗方案。 

晚期结直肠癌治疗所面临的挑战

朱春荣教授:肿瘤是一种全身性疾病,需要接受全身性治疗。而全身性管理的理念,对任何疾病的诊断治疗都很重要,特别是诊断,必须确定肿瘤分期,因为不同分期的治疗不同。对于早期患者可以达到根治;对于不可切除的患者,要通过全身性治疗转化肿瘤,使其能达到根治;对于达不到根治的患者,带瘤生存(即全程管理)的理念很重要。另外,在治疗过程中医生和患者都永远不要放弃。医生要对生命抱有敬畏之心,要用现有最好的手段方法去治疗,或转至专科医院或上级医院治疗;而患者在治疗过程中要配合医生积极治疗,保持良好的心态,才能获得良好的疗效。

臧远胜教授:目前,结直肠癌治疗面临的挑战包括两方面。

第一,是现有药物和治疗方案的规范化使用与普及问题。尽管在国家层面上很多行业协会(如CSCO)在大力推动,我国晚期结直肠癌诊疗规范性水平得到了很大的提高,但是基于基层医院以及患者的反馈来看,结直肠癌的规范化治疗还有很大的提升空间。如何把现有的化疗方案以及靶向药物,在基于基因检测的基础上精准化地用在每位患者身上,是亟需解决的规范化问题。

第二,肠癌以及其他常见肿瘤在二线治疗方案失败后,大多数仍缺少后续的标准治疗方案。但与其他肿瘤患者不完全相同的是,肠癌患者进入三线治疗时,其身体状况往往相对较好一些,因此对于后续治疗的渴望也会更大。那么,如何为这些患者在三线及之后的治疗带来“新生”?很多学者已经进行了探索。首先是基于生物标志物的单靶点治疗研究,如存在错配修复基因缺陷(dMMR)的患者在晚期肠癌中约占3%,可以给予相应的免疫治疗。又如HER2基因,过去研究较多的是胃癌和乳腺癌,现在国内外研究发现晚期肠癌中有3.3%的患者存在HER2扩增,因此抗HER2治疗能否应用到晚期肠癌是我们非常期待的方向。再如NTRK基因融合,在所有肿瘤中发病率为1/1000,其中大约有1/3为肠癌。虽然这些数字看起来很渺小,但对每位患者来说都很重要。总体来说,目前三线后的治疗手段与患者的治疗需求相比仍是杯水车薪。

如何能基于一些更为普适性的预测原则或作用机制给予晚期肠癌新的曙光?例如,可以从血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路展开研究。实际上很多学者已经在肠癌等多种实体肿瘤中进行探索,呋喹替尼就是其中的典范。呋喹替尼在肠癌的三线治疗中能获得2.7个月的OS延长(相比安慰剂组),而且是在其他治疗无效的情况下再获益2.7个月,是非常了不起的。如何在临床用好这一款新药,是下一阶段需要应对的挑战。

呋喹替尼的作用机制、临床获益及深远影响

王潍博教授:呋喹替尼的作用机制为抗血管生成,尤其是抑制肿瘤的新生血管,从而抑制肿瘤的生长。除了抑制肿瘤的新生血管外,同时也可以作用于肿瘤的微环境,进而影响新生血管的形成和整个肿瘤的生长。目前结直肠癌治疗中的抗血管生成,主要是靶向血管内皮生长因子(VEGF),影响生长因子与受体(VEGFR)的结合,从而阻断肿瘤信号的转导,抑制肿瘤新生血管的生长,进而抑制肿瘤的生长,如已上市10年的贝伐珠单抗(抗VEGF),而呋喹替尼主要是靶向VEGFR1/2/3,通过多个靶点阻断VEGF-VEGFR通路,抑制肿瘤新生血管的生成,影响肿瘤生长。

钱晓萍教授:根据FRESCO研究的结果,呋喹替尼的有效性非常好,OS能够达到9.3个月,较对照组(6.27个月)显著延长2.7个月。对于既往未接受过抗血管生成治疗的患者,OS更长,达10.3个月,死亡风险降低了35%。另外,呋喹替尼的安全性也很好,这是我国自主研发的第一个多靶点的血管生成抑制剂,其副作用与进口的瑞戈非尼有所区别。瑞戈非尼的副作用较大,而且价格较高;而呋喹替尼是一个高选择性的VEGFR1/2/3抑制剂,其副作用相对较小,临床研究表明副作用的发生率并不高,因此这一药物非常有前景。

朱春荣教授:在肿瘤治疗的过程中要注重几个突破口:第一,是理念的更新,在不同阶段尝试不同的治疗方案,在治疗中不断进行评估,努力达到无瘤生存。第二,MDT团队协作。肿瘤治疗中一个人的力量是不够的,团队合作至关重要。第三,重视新药的理念,例如呋喹替尼有其独特的特点,这是国内自主研发的新药,特异性较高,靶向VEGFR1/2/3,内科医生在使用过程中要充分发挥其疗效优势,避免不良反应。但是呋喹替尼获批的适应证是三线治疗,而实际上肿瘤治疗面临着很多的问题,一方面是经济问题,另一方面是患者的身体状况问题。目前呋喹替尼在三线治疗中获得了优异的数据,然而能否向前线推进仍需进一步的研究数据支撑。抗肿瘤血管生成是全程管理的理念,所以希望呋喹替尼能前移到一、二线治疗。另外,如何组合使用,如何避免其不良反应,在控制不良反应的情况下获得更优疗效,也是很重要的方向。

臧远胜教授:呋喹替尼的上市给临床又增添了一个优质的选项,三线治疗从此有药可用。常见肿瘤的后线治疗是一片蓝海,如今我们在用一些新的药物和方法注入一些新活力。另外,过去十几年,我国肿瘤药物的创新研究主要集中在转化医学研究,根据国外的研究对其进行改良以适应中国人群,但是一直没有原创性的新药能在国际舞台上大放异彩。此次呋喹替尼作为我国自主研发的新药在国际著名期刊JAMA杂志上发表数据,这是对我国新药研究的认可,这给我国从事肿瘤研究的学者打了一支强心针,让大家更有信心推动我国肿瘤事业的发展。 

对爱优特®上市的寄语与期待

钱晓萍教授:爱优特®的上市正如其名字一样,“爱”即爱护广大晚期结直肠癌患者;“优”即比以往的口服靶向药物疗效更优;“特”即高选择性使其副作用更低。希望这款药物问世后能为更多结直肠癌患者带来获益,在保证生活质量的同时延长生存时间。

臧远胜教授:祝贺爱优特®这一新药成功上市,为临床肿瘤治疗带来新的武器,也祝福结直肠癌患者获得了新的治疗方法。期待未来呋喹替尼能像其他靶向药物一样尽快被纳入医保,减轻患者的负担。对于广大的晚期患者,希望大家不抛弃、不放弃,未来一定会有更多新的研究进展,为患者带来生命延续的新力量。

王潍博教授:接受三线治疗的患者中,有些患者在经历了一、二线治疗后身体状况还较好,对后续治疗寄予了非常大的希望,希望有更好的药物延长生命、提高生活质量。目前,一、二线治疗后还没有特别有效的药物,而今呋喹替尼的上市给临床医生提供了一个更新的武器,也为晚期结直肠癌患者拨开云雾,带来一线曙光。我希望呋喹替尼能早日进入市场,使得患者能早日方便快捷地获得药物,减轻痛苦,延长生命。

朱春荣教授:大家都要永不放弃。药企自身要眼界更广,抓得更透,做得更好;医生在治疗过程中要永不放弃,用好呋喹替尼这一有效的武器;患者也要坚持到底,不要放弃治疗,用积极的心态享受人生的每一天。

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