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【JCO】EGFR突变肺腺癌转化为小细胞肺癌和其他神经内分泌癌——临床特征&结局大揭秘

01月06日
综述
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

EGFR-TKI靶向治疗能显著延长EGFR常见突变患者的无进展生存(PFS)和总生存(OS),但是耐药也是靶向治疗不可避免的梦魇。既往的研究显示,小细胞肺癌(SCLC)转化是EGFR-TKI的耐药模式之一。而SCLC具有恶性程度高、侵袭性强、易发生转移的特点,是最难治的恶性肿瘤之一。该研究回顾性分析了EGFR突变SCLC患者的疾病特征和临床结果,发现EGFR突变肺腺癌会转变为SCLC。

研究背景

研究EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的获得性耐药的分子机制,已成为下一代肿瘤治疗策略的基石,比如EGFR T790M抑制剂奥希替尼的使用以及EGFR和MET抑制剂的联合应用。在过去几年中,在癌症转化的分子机制方面取得了重大进展,例如,Niederst等人发现,转化肿瘤细胞中,EGFR蛋白表达明显减少,而使转化肿瘤细胞对EGFR TKIs无应答。Lee等的研究表明,最初诊断为NSCLC但易转化的肿瘤细胞显示TP53和Rb1失活。另外,还有研究表明约3%-10% EGFR-TKIs的耐药性与转化为小细胞肺癌(SCLC)相关。虽然靶向治疗耐药取得了巨大的进展,但对SCLC转化后的EGFR突变的癌症患者的临床治疗过程知之甚少,这使临床医生对于如何选择合适的治疗方案和其预后意义产生不确定性。

研究方法

该回顾性队列研究分析了来自北美8个癌症中心的伴EGFR突变SCLC和其他高级别神经内分泌癌患者的疾病特征和临床结果。收集的数据包括人口统计学、肿瘤组织学、分子病理学、临床治疗和临床疗效。基因分型采用多种方法,包括等位基因特异性聚合酶链反应、第二代测序(NGS)和全外显子测序。研究者依据放射报告,评估反应和进展情况。 

研究结果

基线特征

研究入组来自8个癌症中心、2006-2018年期间接受治疗的67例EGFR突变SCLC患者,包括38例女性患者和29例男性患者,中位年龄为56岁(表1)。在最初诊断时,58例患者(87%)的组织学类型为NSCLC,主要是腺癌;而9例患者(13%)为单纯SCLC或混合组织学类型。所有患者都存在EGFR突变,其中46例(69%)是19外显子缺失突变,17例(25%)为EGFR L858R突变。

表1. 研究人群基线特征

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转化前治疗

58例NSCLC患者在转化为SCLC之前接受了系统治疗线数为二线,所有病例均接受至少一种EGFR-TKI治疗,23例患者(40%)在转化前接受了一种以上EGFR-TKI治疗(表2)。17例患者(29%)产生了EGFR T790M获得性耐药突变。转化前EGF-TKIs治疗的中位时间为15.8个月(1.3-53.4个月),从诊断为晚期NSCLC至转化为SCLC的中位时间为17.8个月(95%,14.3-26.2个月;图1A)。几乎所有患者在转化期间都接受了EGFR-TKI治疗(n=53,93%)。

表2. 转化为SCLC之前使用的治疗方法

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SCLC样本特征

58例NSCLC患者和9例最初诊断为SCLC的患者,在癌症转化时,97%患者的组织学表现为典型SCLC,剩余2例组织学表现为大细胞神经内分泌癌。所有转化病例都存在EGFR突变,仅5例SCLC转化样本存在EGFR T790M突变,其中1例在最初诊断时就具有T790M突变,3例是在TKI治疗后产生的获得性突变。转化时,79%的患者(15/19)未发现T790M突变。SCLC转化样本中最常见的突变是TP53(48例患者中有38例,79%),Rb1(31例患者中有18例,58%)和PIK3CA(52例患者中有14例,27%)(表3)。

表3. SCLC病例的常见突变特征

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转化后治疗

在转化为SCLC或诊断为单纯SCLC患者之后,患者接受了系统治疗线数为中位二线(表2)。正如预期,铂类联合依托泊苷成为最常用的治疗方案(n=53)。在46例可评估患者中,临床应答率为54%。即使在之前接受过铂化疗的患者中(10例患者中有8例,80%),该联合治疗的临床应答率也很高。该联合治疗的中位无进展生存期为3.4个月(95% CI,2.4-5.4个月;图1B)。 17例患者分别接受了PD-1或PD-L1单药(n=9)、帕博利珠单抗(ipilimumab)-纳武利尤单抗(nivolumab)免疫双药治疗(n=8),但所有接受免疫治疗的17例患者均未出现应答反应。

在20例可评估的接受紫杉烷类治疗的患者中,临床应答率为50%,包括一些明显应答(图2)。紫杉烷类治疗的中位无进展生存期为2.7个月(95% CI,1.3-3.4个月;图1C)。转化为SCLC后的中位随访8.1个月时,45例患者死亡(67%)。自诊断为转移性肺癌之后的中位OS为31.5个月(95% CI,24.8-41.3个月;图1A),转化为SCLC之后的中位OS为10.9个月(95%CI,8.0-13.7个月;图1D)

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图1.总生存期和中位无进展生存期图。(A)转化为SCLC的时间和OS;(B)EP治疗SCLC转化患者无进展生存时间;(C)紫杉烷类治疗SCLC转化患者的PFS;(D)SCLC转化后患者的OS

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图2.对紫杉烷类应答明显SCLC转化病例影像

讨论和结论

该研究是迄今为止关于EGFR突变肺癌患者最大规模的临床结果报告。虽然EGFR突变的SCLC病例很少见,但它们与真正转化肿瘤具有统一的生物学连续性。Lee等的研究显示,基线TP53或RB1突变或可区分有更高转化率的患者。该研究显示,SCLC转化可以发生在任意时间,最早出现在疾病诊断后2个月,最迟5年后,转化的中位时间为17.8个月。发生转化后,临床实践方面与EGFR野生型SCLC类似,对铂类联合依托泊苷应答较好但短暂,易发生中枢神经系统转移,中位OS为10.9个月。

越来越多研究表明EGFR突变型NSCLC能够向SCLC进行转化。该研究显示在诊断后的17.8个月会发生这种转化,并且通常以Rb1、TP53和PIK3CA突变为特征。转化后患者对铂类联合依托泊苷或紫杉类治疗应答的应答较好,但是免疫检查点抑制剂无效。为更好地优化治疗策略,仍然需要进一步的临床研究。 

参考文献

EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-cell Lung Cancer and OtherNeuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes.

J Clin Oncol.2018 Dec 14:JCO1801585. doi: 10.1200/JCO.18.01585.

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