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【ASH现场速递】王鲁华教授热评不同BTK抑制剂的疗效及安全性

12月03日
专家访谈
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

作为淋巴瘤治疗历史上具有里程碑意义的药物,BTK抑制剂从开始研发到第一个商品化的BTK抑制剂问世,再到如今成为各家制药企业开发的热点,一直以来备受临床专家和行业的关注。今年的ASH会议期间,BTK抑制剂无疑成为最被瞩目的药物之一,相关临床研究超过230项,仅伊布替尼一个药物的相关临床研究即超过200项。后续研发的其他BTKi,如Acalabrutinib,Zanubrutinib, Tirabrutinib, M7583等也得到大家的广泛关注。作为伊布替尼,Acalabrutinib等多个BTK抑制剂的全球研究Leading PI,本次ASH会议期间邀请王鲁华教授对几个热门BTK抑制剂为大家进行点评。

               
王鲁华 Michael L. Wang
教授

美国MD Anderson 肿瘤中心-淋巴瘤登月计划项目总负责人
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 教授
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 套细胞淋巴瘤卓越中心项目 创始人&中心主任
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 B细胞淋巴瘤项目 课题总负责人
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 干细胞移植及细胞治疗中心 教授

划时代药物:

——“BTK抑制剂伊布替尼,2012年ASH会议(San Diego)惊艳亮相,单药有效率远超化疗”

众所周知BTK抑制剂伊布替尼是一个跨时代的药物。

从听说伊布替尼这个分子,到后来参与其全球临床研究的设计,截止现在已经用这个药物治疗了很多的患者。2012年,同样是在San Diego召开的ASH大会上,我汇报了伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的临床研究结果,那是一次非常激动人心的汇报。短短十分钟的演讲,被与会者热烈的掌声打断三次,我不得不要求在场的医生按捺住内心的激动,让我先把汇报做完。大家之所以如此激动,是因为在BTK抑制剂问世之前,患者均是采用联合化疗进行治疗,不仅疗效不理想,对患者造成的毒副作用也是非常大的。而伊布替尼一个单药口服的方案,竟能够达到68%的有效率(且入组患者均为多线治疗后的,治疗中位数为3线),这对于临床医生的冲击是非常大的。这项临床研究的结果也发表在NEJM上。

基于伊布替尼的良好疗效,当前制药公司纷纷加入BTK抑制剂的研发大军,后来相继有了Acalabrutinib(2017年被FDA批准)以及中国研发的Zanubrutinib。作为一个临床研究者,我希望这些BTK抑制剂都能够成功,为患者提供更多的选择。

BTKi疗效比较:

——“不能单纯只看临床研究数值方面的结果,还应当全面考虑患者入组情况和临床研究的设计,目前尚无有效临床数据对比不同BTKi疗效的差异。”

 作为一个临床研究者,一定要实事求是。药物分子结构上的微变,可能会引起药物临床反应的不同。当前伊布替尼、Acalabrutinib和Zanubrutinib三个药物在分子结构上都有略微不同,因而所产生的临床效果也是有差异的。然而,当前我们尚无临床证据证明哪一个疗效更优。

关于临床数据的解读,我们往往需要澄清很多问题。不同药物临床试验入组患者的基线情况差异,以及不同时期开展的临床试验所采用的疗效评价体系的不同,均会造成数值上的差异。因而不能单纯只看临床研究数值方面的结果,还应当全面考虑入组情况和临床研究的设计。

患者入组时基线情况不同

伊布替尼治疗MCL国际多中心临床试验的反应率为68%,CR率为20%;Acalabrutinib治疗MCL的国际多中心临床研究的反应率为80%,CR率为40%。然而,这并不能说明Acalabrutinib比Ibrutinib的疗效更好。伊布替尼临床试验(PCYC-1104)入组患者接受既往治疗的中位数为3线,即患者使用伊布替尼治疗时平均已经是四线治疗了。众所周知,既往接受的治疗越多,后线治疗的反应就会越差;既往接受的治疗越少,那么后续治疗的反应就会越好。而Acalabrutinib入组患者既往接受治疗的中位数为2线,因而其反应率和CR率更高。伊布替尼临床研究的亚组分析中,对既往仅接受过一线治疗的MCL患者的反应率为82%(与Acalabrutinib的反应率相近)。所以在没有进行随机对照研究的情况下,无法确认哪个药物的疗效更优。

研究设计中CR评价标准不同

此外,伊布替尼和Acalabrutinib的研究判断CR的疗效评价标准是不同的,伊布替尼用的是2007年Cheson的IWG疗效评价系统,而Acalabrutnib采用的是2014年的Lugano疗效评价体系,Lugano评价体系的CR率是偏高的。

Zanubrutinib的全球临床我也参加了,其临床入组情况与Acalabrutinib更为相似,其入组患者多为二线治疗患者,也有一线治疗的。采用的疗效评价体系也是2014年的Lugano体系。其反应率为80%左右,与Acalabrutinib相似。由于入组患者基线情况的差异和疗效评价系统的不一致,当前尚无临床依据证明其疗效差异。根据我的临床使用经验,这三个药物的临床疗效相似。

BTKi副作用比较:

——“不同BTKi毒副反应不同,各有各的特点”

如头痛是Acalabrutinib所特有的。不同BTKi的毒副反应不同,可能我们可以从这个角度上做些区分。如头痛情况严重的患者,可以避免使用Acalabrutinib,建议其使用伊布替尼;如果患者的皮疹表现明显,那么可以推荐其使用Acalabrutinib。

关于BTKi的耐药问题:

——“相关机制处于研究阶段,当前几个主要BTKi靶点结合位置一样,不存在克服相互耐药的作用”

靶向药物不可能永远有效,几年之内会产生耐药问题。当前我的实验室也在研究耐药的相关问题。耐药的原因有:靶向结合位点的基因突变,PI3K的过度激活,NF-kB通路的激活也会介导BTK的耐药。今天上午我们团队的同事报道一项BTKi抗药性机制基础性研究。

关于患者使用其中一种BTKi耐药后,是否可以换用其它BTKi这个问题,由于当前这三个BTKi药物的靶向结合的位置一样,当结合位点发生变异时,患者对其中一个药物耐药,同样对另外两个也是耐药的。所以,如果使用其中一个BTKi治疗失败后,绝对不能再更换另外一个BTKi了,这是无效的。

BTKi临床应用:

——“伊布替尼全球应用超过10万例患者,积累了成熟和长期的临床经验”

当然从对药物研究的深入程度而言,当前对于其它BTK抑制剂的研究,还远远不及伊布替尼。当前伊布替尼全球的治疗病例数已达几十万例。对于其临床使用经验以及副反应的处理,均已有了成熟的方案,临床使用中,在保障疗效的同时,能够很好的应对和处理其相关的副反应。其它BTK抑制剂仍需要更多的数据,来研究其治疗反应和毒副反应的情况。


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