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【JCO】剂量先行,论BRAF V600E结直肠癌患者中RAF、MEK以及EGFR抑制剂的平衡之道

10月11日
综述
编译:Carrie
来源:肿瘤资讯

抑制ERK信号通路可有效抑制肿瘤的发展。由于RAF抑制剂的治疗指数较广,可以有效抑制BRAF V600突变体细胞的信号通路,但也会激活RAF激酶野生型正常细胞的ERK信号通路。MEK抑制剂可在所有细胞中抑制ERK信号通路,但治疗指数狭窄,临床应用有限。

研究背景

研究发现,联合使用RAF、MEK以及EGFR抑制剂可有效提高抗肿瘤活性。联合疗法还能有效避免由RAF抑制剂引发的毒性,为患者带来更多获益。RAF抑制剂(vemurafenib和debrafenib)可有效避免MEK抑制剂(trametinib和cobimetinib)或EGFR抑制剂导致的皮肤毒性。数据显示,在trametinib治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床研究中,治疗组有8%的患者出现了3-4级痤疮样皮炎,而trametinib和debrafenib联合治疗组患者并未出现3-4级痤疮样皮炎。相比于仅使用EGFR抑制剂,RAF抑制剂联合EGFR抑制剂可降低痤疮样皮疹的发生率,这可能是由于在正常细胞中,RAF抑制剂和EGFR抑制剂对MEK途径的激活作用相反,因而可以相互抵消。目前对RAF抑制剂的剂量以及如何调整剂量才能产生最优临床获益并不清楚,我们以一名处于临床Ⅱ期的BRAF V600E结直肠癌患者为例,评估如何调整不同抑制剂的剂量。此外,研究发现,在临床剂量范围内给药时,存在RAF抑制剂的拐点(即疗效与安全性的平衡点)。

病例

患者基本情况

女,61岁,曾在2014年因右侧粘液性结肠腺癌(pT4N2M0)接受过右半结肠切除术并进行了为期6个月的FOLFOX治疗,3个月后影像结果显示复发性腹膜癌(主要为大网肠结块)和腹水。大网膜活检发现转移性腺癌与结直肠原发灶一致,聚合酶链式反应(PCR)结果显示其为KRAS野生型以及BRAF V600E患者。随后,该患者接受了FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗。6个月内,该患者的腹膜疾病恶化。

这名患者之后被纳入一项临床研究,并在FDA标准下接受给药,包括debrafenib(口服150mg,每日2次)、trametinib(口服2mg,每日1次)和panitumumab(每2周一次静脉给药6mg/kg)(Figure 1A)(联合预防强力霉素且周期为28天)。

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Figure 1(A)不同抑制剂的给药情况 (B)2级脓疱性痤疮状皮疹

在第1周期内,这名患者出现了由debrafenib引发的2级中性粒细胞减少症,研究者将debrafenib的剂量减少至100mg(每日2次);在第2周期,这名患者出现了1级脓疱性痤疮状皮疹并使用了支持性药物;在第3周期内出现了由debrafenib引发的3级发热中性粒细胞减少症,因此研究者进一步将debrafenib的剂量减少至75mg(每日2次)。在剂量减少的1周后,患者的面部、手臂、胸部以及腹部均出现了2级脓疱性痤疮状皮疹(Figure 1B)。研究者还将trametinib和panitumumab的剂量分别减少至1.5mg(每日1次)和4.8mg/kg(每2周一次)。在第4周期内,患者的2级脓疱性痤疮状皮疹发展为3级。检测发现,皮肤培养对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌呈阳性,患者接受了磺胺甲恶唑和甲氧苄啶治疗。由于治疗并未有效缓解皮疹,研究者在第5周期再次将该患者服用debrafenib的剂量增至100mg(每日2次),患者的皮疹有所改善。经治疗,患者的腹水有所好转,癌胚抗原(CEA)水平从140ng/mL降至7.9ng/mL。第5周期内,患者再次出现腹水,CT证实为大体积腹水,并无新的发病部位。该患者在停止研究的1个月后由于疾病进展死亡。

讨论

研究发现,降低debrafenib的剂量时,EGFR抑制剂和MEK抑制剂导致的皮肤毒性更明显;当提高debrafenib的剂量时,其毒性也随之升高。因此,debrafenib的剂量可调节EGFR抑制剂和MEK抑制剂导致的皮肤毒性。值得注意的是,当提高debrafenib的剂量时,皮肤毒性反而更低。

在正常组织内,RAF通路可由RAS激活并以同源二聚体和异质二聚体的形式存在,而在BRAF V600突变型组织中,其以组成型激活的单体形式存在。在临床剂量范围内,RAF抑制剂可与RAF上的位点结合,但在突变型肿瘤中,这一结合会抑制已被激活的单体。因此,在各种抑制剂联合疗法中,要特别注意疗效与安全性的平衡。

这一病例再次敲响了剂量的警钟,若将RAF抑制剂的剂量降低至推荐剂量的一半时,EGFR抑制剂和MEK抑制剂导致的毒性较为明显,肿瘤也会进一步恶化。由于不同瘤种对RAF抑制剂的敏感性不同以及患者的个体差异,不同的瘤种和患者选择RAF抑制剂的拐点也不尽相同。我们从病例中也能看出,再次提高RAF抑制剂的剂量可能会导致毒性,但并不能解决抗药问题。尽管在这一病例中肿瘤的发展更倾向于由多因素造成,但低剂量下debrafenib对BRAF V600E的不完全抑制以及不完全抑制后重新建立ERK抑制的难度或是造成临床获益时间较短的原因。因此,在未来的治疗中,我们要特别重视联合疗法中RAF抑制剂的剂量选择。

责任编辑:肿瘤资讯-Carrie