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【EJC】BELLE-2研究:PI3K抑制剂bupalisib联合氟维司群有OS获益的趋势

10月11日
研究进展
编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

Bupalisib是一个泛PI3K抑制剂,在BELLE-2研究中,Bupalisib联合氟维司群可以显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS,近期,这一研究的最终OS结果在European Journal of Cancer杂志发布。

                         背景

PI3K通路异常介导HR+乳腺癌内分泌治疗耐药,双重阻断PI3K和雌激素受体通路可以预防雌激素受体活化,产生协调抗肿瘤作用,同时有望恢复内分泌耐药患者内分泌治疗的敏感性。在III期BELLE-2研究的总体人群中,buparlisib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群,可以显著延长患者的PFS,mPFS分别为6.9 vs 5.0个月,HR 0.78,P=0.00021;单独分析PI3K通路活化状态已知的患者,观察到相似的现象;但在PI3K通路活化的患者中,未观察到PFS的差异。探索性分析显示,在200例ctDNA中检测为PI3KCA突变的患者中,接受联合治疗可以显著延长PFS(7.0 vs 3.2个月,P=0.001);但在387例ctDNA中检测为PI3KCA野生型的患者中,联合治疗组和单药组的PFS无显著差异。BELLE-2研究中(buparlisib联合组 vs 安慰剂组),最常见的III/IV度不良事件发生率对比分别为:ALT升高(25% vs 1%)、AST升高(18% vs 3%)、高血糖(15% vs <1%)和皮疹(8% vs 0)。本次报道BELLE-2研究最终OS分析的结果。

                         方法

研究的入组标准既往已经报道,即绝经后,芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌。BELLE-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。入组患者1:1随机分配接受buparlisib(100mg/天,连续用药,28天为1个治疗周期)或安慰剂联合氟维司群治疗。分层因素包括PI3K通路活化状态和内脏疾病状态。PI3K通路活化状态在研究筛查时,由中心实验室采用组织标本检测,分为激活、非激活或状态未知。总体人群、PI3K通路激活人群的PFS和OS分别为研究的主要和重要次要研究终点。探索性终点为根据ctDNA PIK3CA状态分析PFS和OS。

                         结果

患者的基线特征


2012年9月7日至2014年9月10日,研究从29个国家入组了1147例患者,随机分配接受buparlisib联合氟维司群(n=576)或安慰剂联合氟维司群治疗(n=571)。两组患者的基线特征均衡。PI3K通路活化、非活化和状态未知的患者分别为372例(32%)、479例(42%)和296例(26%)。在860例PI3K突变状态已知的患者中,276例(32%)携带PIK3CA突变。587例患者在开始治疗前进行了ctDNA PIK3CA状态检测,200例携带PIK3CA突变。CtDNA检测到PIK3CA突变和野生型的患者,基线特征均衡。本次分析的截止日期为2016年12月23日,至数据截止,bupalisib组和安慰剂组分别有22例和20例患者接受研究药物治疗。

OS分析

在总体人群中,随机至数据截止的中位时间为37.6个月,bupalisib组和安慰剂组的OS中位随访时间分别为35.6和35.0个月。Bupalisib和安慰剂的中位用药时间分别为1.9和4.4个月;bupalisib组和安慰剂组患者,氟维司群的中位用药时间分别为4.1和5.0个月。至数据截止,总体人群中共590例达到OS终点。bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为33.2和30.4个月,虽然bupalisib组的OS在数值上更长,但差异无统计学意义,HR 0.87;95%CI 0.74-1.02;单侧P=0.045,见图1。在PI3K活化状态已知的患者中,共464例达到OS终点。Bupalisib组和安慰剂组患者的mOS分别为30.9和28.9个月,差异也无统计学意义,HR 0.91;95%CI 0.75-1.09,P=0.144,见图2。

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图1. 研究总体人群的PFS对比

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图2. 研究主要队列(PI3K活化状态已知的患者)的PFS对比

在PI3K通路激活的患者中,共196例患者死亡,bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为33.6和27.5个月,差异无统计学意义(HR 0.81; 95% CI:0.61-1.08;单侧P=0.075);在PI3K通路未活化的患者中,共268例患者死亡,bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为28.8和30.0个月,差异无统计学意义(HR 0.98; 95% CI:0.77-1.24)。

 在ctDNA PIK3CA突变的患者中,共116例达到死亡终点,bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为26.0和24.8个月,差异无统计学意义(HR 0.81; 95% CI:0.56-1.17;单侧P=0.127);在ctDNA PIK3CA野生型的患者中,共178例达到死亡终点,bupalisib组和安慰剂组的mOS分别为31.4和36.8个月,差异无统计学意义(HR 1.12; 95% CI:0.83-1.50;单侧P=0.774)。

安全性分析

相比于安慰剂组,buparlisib组的AE发生率相对更高,分别为:高血糖(43% vs 8%)、ALT升高(40% vs 7%)、恶心(40% vs 24%)、AST升高(38% vs 10%)、腹泻(35% vs 15%)、乏力(33% vs 25%)、皮疹(33% vs 7%)、食欲减低(30% vs 12%)、口腔炎(22% vs 7%)、虚弱(20% vs 11%)、沮丧(27% vs 10%)和焦虑(23% vs 9%)。最常见的3-4度AE(buparlisib组发生率>5% vs 安慰剂组)包括:ALT升高(26% vs 1%)、AST升高(18% vs 3%)、高血糖(15% vs <1%)、皮疹(8% vs 0%)和焦虑(6% vs 1%)。严重不良事件(SAE)发生率,buparlisib组和安慰剂组分别为25%和18%。因为AE导致停药的患者,在buparlisib组发生率更高(41% vs 7%)。

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表1. 两组患者的AE发生率对比

                      结论和讨论

在内分泌耐药,HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中,Buparlisib联合氟维司群显著改善总体人群和PI3K通路活化状态已知患者的PFS。在最终OS分析中,总体人群和PI3K通路活化状态已知人群中均观察到Buparlisib联合氟维司群组OS更优的趋势,分别降低13%和9%的死亡风险,然而,这些差异均无统计学意义。虽然Buparlisib的AE可管理,但安全性还是令人担忧,也让这一药物的后续研究充满挑战。后续可以在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中进一步探索α受体选择性的PI3K抑制剂,尤其是在ctDNA PI3K突变的患者中。

参考文献

Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for postmenopausal, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Overall survival results from BELLE-2. European Journal of Cancer 103 (2018) 147e154


责任编辑:肿瘤资讯-刘立轩