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【2018 WCLC】K药新数据带来的新启示

10月11日
肺癌
整理:Ryy
来源:肿瘤资讯

免疫治疗仍然是本届WCLC的热点,随着免疫治疗疗效及不良反应的肯定,免疫治疗的细节问题也越来越多。免疫联合化疗中谁才是最佳联合方案?免疫治疗是否也存在人种差异?对于局晚患者免疫是否可以前线使用?众多免疫预测标志物谁更胜一筹?肿瘤资讯独家采访杨帆、刘雨桃、梁文华、董晓荣教授,解读热点研究数据,剖析实践问题。

Keynote-407亚组分析: 

               
杨帆
教授

北京大学人民医院胸外科 副主任 主任医师 副教授
中华医学会胸心血管外科分会青年会秘书长
中国临床肿瘤学会非小细胞专业委员会 常委
中国抗癌协会 肺癌专业委员会 委员
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会 委员
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会 青委副主委
北京市医学奖励基金会肺癌青委会 副主委 外科组组长
Lung Cancer杂志编委
Plos ONE编委

两种紫杉醇孰优孰劣?

本届世界肺癌大会公布了Keynote-407研究不同化疗方案亚组分析结果,即紫杉醇对比白蛋白包括紫杉醇,其结果是两组PFS无显著差别,白蛋白紫杉醇的中位OS还没达到,但是从公司内部的数据看区别不大,这多少有些出乎想象。从晚期鳞癌化疗数据上推测来说,白蛋白紫杉醇对于鳞癌有更好的客观ORR和PFS,似乎此组应该占优;而且白蛋白紫杉避免了紫杉醇方案使用前的激素预处理,现在已知IO治疗前激素的使用会影响疗效,这点上也是白蛋白紫杉组占优。但最终结果是平局。

白蛋白包括紫杉醇未能更胜一筹的可能原因

· 目前对于免疫治疗的机制仍了解不足。几天前刚刚在《科学转化医学》杂志上关于免疫治疗成功的因素的综述中,提到了肿瘤免疫原性、各种免疫微环境因素以及机体的情况,比如肠道菌群的影响。而对于化疗联合免疫治疗,还要加上化疗对于局部微环境、免疫体系和机体的影响,各种因素更多。

· 回到前面的问题,为什么Keynote 407得到这样的结果?为什么白蛋白紫杉醇在具有优势的前提下没有胜出?没有答案,WCLC的发言及讨论也并没给出可能的解释。

如果非要提出可能的原因,也许可以从以下方面推测。其一 目前的化疗联合免疫治疗的化疗方案,是直接延续细胞毒时代的规范,免疫治疗是同步给药的。一个关键问题是化疗与免疫的联合使用是什么关系:免疫加强了化疗的细胞毒效果还是化疗是免疫治疗的佐剂?现有的直接沿用旧方案的同步使用,是否就是最优选择?化疗药物对于免疫系统的影响在剂量和时间上是怎样的?这些都不得而知。

· 回到Keynote407研究。两个组,白蛋白紫杉醇是每周方案,而紫杉醇是三周方案。白蛋白紫杉醇周疗方案中较大的累计剂量和不间断(每周)给药方式,也许使得免疫系统并不能更好的发挥作用,进而没有得到似乎应该得到的优势。未来,如何更好把传统的手术、化疗、放疗同免疫治疗相结合是一个非常重要的问题。

鳞癌基因组学对于免疫治疗的影响

· 免疫治疗到今天为止两个最好的范例是黑色素瘤和肺癌,有理论认为黑色素瘤的产生源于紫外线照射所引起基因突变,肺癌主要源于吸烟,吸烟也会导致基因突变。黑色素瘤和吸烟的肺癌是所有实体瘤中突变负荷最高的肿瘤。高的突变符合带来了更多的新抗原和强的免疫原性,这是免疫治疗起效的理论基础之一。但这只是故事的一个方面,去年年底《细胞》杂志上发表的一项研究分析了肺癌中人类白细胞抗原(HLA)的杂合性缺失。HLA的的杂合性缺失理论上会影响抗原呈递从而降低免疫治疗疗效。这个HLA杂合性缺失,肺鳞癌多于腺癌。还是前面说到的,免疫系统于肿瘤细胞相互作用,其机制错综复杂,免疫治疗疗效影响因素甚多,我们对它的认识也还远远不够,还需要更多的转化性研究去进一步深入探究。

Keynote—032 

               
刘雨桃
教授

中国医学科学院肿瘤医院内科 副主任医师 肿瘤学博士
卫计委《原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》学术委员会 学术秘书
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副秘书长
全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会 委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员

Keynote—032结果揭示中国人群帕博利珠单抗数据

Keynote-001研究入组了495例非小细胞肺癌(NSCLC)患者给予2mg/kg、10mg/kg Q3w,进行I期研究。总体有效率约20%, PFS 3.7个月,OS约1年,三级以上不良反应发生率<10%,其中肺炎的发生率约4%。Keynote—032也是一个I期临床研究,入组的均为中国患者,给予2mg/kg、10mg/kg Q3w或固定剂量200mg Q3w。共入组42例的患者,样本量约为Keynote-001的10%,但可以给我们一个对中国患者的参考。这项研究总体的有效率约14%,PFS 2.1个月,3-4级不良反应发生率约10%,基本上与Keynote-001结果一致,目前OS尚不成熟。由此推测我国经治NSCLC患者使用帕博利珠单抗的疗效和不良反应与其它人群一致。

我国免疫治疗的研究现状及未来研究方向

目前免疫治疗在初治患者中的研究结论已经非常明确。但是在临床工作当中,面临更多的还是复发后的经治患者。现在只有纳武单抗 (nivolumab)的二线研究数据并因此得以在中国获批上市。帕博利珠单抗进行的Keynote-033的研究,对于经治患者与多西他赛进行比较。阿特珠单抗也在进行这方面的研究,期待这两个研究的结果。此外,驱动基因(EGFR、ALK、ROS1)阳性的患者,在接受了TKI治疗之后,是否能够从免疫治疗当中获益也值得关注。目前一项关于帕博利珠单抗的研究,EGFR、ALK耐药后患者根据期基因突变状态,如果T790M阴性进行帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗,或一线应用奥希替尼耐药后加入到这项研究。这项研究可能对EGFR、ALK阳性的患者在TKI耐药之后是否可以从免疫治疗中获益给出一个比较好的答案。

3期不可切除NSCLC治疗新模式 

               
梁文华
副教授

广州医科大学附属第一医院肿瘤科主任助理,博士生导师,青年珠江学者

呼吸疾病国家重点实验室/国家临床医学中心肺癌学组副组长

广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员、肺癌专委会委员

CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”

Transl Lung Cancer Res杂志副主编

J Thoracic Dis及Ann Transl Med杂志编委

ASCO及ESMO Merit Award、IASLC Mentorship Award获得者

PACIFIC研究数据奠定基础

PACIFIC更新数据肯定了对于3期不可切除NSCLC 同步放化疗后序贯免疫治疗的新模式。PACIFIC研究是2018年WCLC上最重磅的研究,公布了OS的随访结果,Durvalumab维持治疗组具有明显优势,虽然中位OS还没有成熟但目前的生存分析显示HR=0.68即死亡风险下降了32%。根据PACIFIC研究PFS的结果Durvalumab已经获得NCCN指南的推荐,作为同步放化疗之后的维持治疗。此次OS的数据进一步肯定了同步放化疗后序贯PD-1维持的治疗模式。2018年ASCO公布的单臂II期研究LUN 14-179的结果显示同步放化疗后后序贯帕博丽珠单抗巩固治疗,患者中位PFS为15.4月(95% CI,10.4-NR),中位TMDD尚未达到(95% CI 18.7-NR),由此可推测帕博丽珠单抗在同步放化疗后免疫治疗序贯维持可以明显改善患者的生存,这和PACIFIC的研究结果是类似的。

机遇与挑战

目前可以肯定同步放化疗后序贯PD-1维持,下一步是否可以将PD-1的使用时间前移。在不增加不良反应的前提下,如果将PD-1联合于同步放化疗,可以更好的体现放疗对PD-1的增敏作用。此外如果PD-1的使用可以前移,它是否可以取代化疗?对于PD-L1高表达的局晚患者是否可以达到与晚期患者同样的疗效?

免疫在新辅助或辅助治疗中的前景

对于可手术的患者,今年《新英格兰杂志》发表了一项I期nivolumab的研究结果,20多例患者中主要病理缓解率约40%,今年wclc报道的一项II期研究,3个疗程的pd-1联合化疗作为术前新辅助,主要病理缓解率甚至达到惊人的80%。因此有人提出如果患者使用术前免疫治疗能够达到完全的病理缓解,手术是否需要进行?PD-1的强大疗效对早期患者可能更为显著,因为早期患者肿瘤诱导的免疫抑制还不强,T细胞的功能更为良好,此时使用PD-1疗效可能更佳。纵向来看,PACIFIC研究提示局晚患者从免疫治疗中得到的获益远大于晚期患者,也间接说明免疫治疗对早期患者可能获益更大,当然这需要更多的研究数据。如果新辅助没有达到病理缓解,手术不可避免,术后是否需要进行辅助治疗?既往的辅助化疗只是推迟了复发时间,没有真正地清除掉肿瘤细胞。但是免疫治疗存在这种可能,对于肿瘤微残留灶,T细胞的清除效果非常好。另外由于免疫的记忆效应,可以持续的抑制少量的肿瘤细胞从而实现二次根治。无论是新辅助还是辅助,相信PD-1能够起到我们预想不到的效应,治疗的模式也将会被改变。 

恶性间皮瘤免疫治疗 

               
董晓荣
教授

主任医师、博士生导师
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤Ⅲ病区主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国医促会胸部肿瘤分会委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

帕博利株单抗治疗恶性间皮瘤的疗效和安全性

本次WCLC上报道是II期的研究结果,针对至少使用过一次培美曲塞+铂类的恶性间皮瘤患者,使用帕博利株单抗的研究。PD-L1的表达在间皮瘤中高达20%~63%,既往回顾性研究发现PD-L1高表达与免疫治疗的疗效(ORR和生存)具有相关性,但一些前瞻性的结果与此矛盾。此次研究结果显示,入组的64例不可切除的间皮瘤患者,总体人群有效率为22%,疾病控制率为63%,疾病DOR 11.7个月,PFS 10.1个月,中位OS 11.5个月。对PD-L1高表达的肉瘤样亚型有效率达到40%,超过了总体人群。PD-L1的表达越高, ORR和PFS获益的趋势越好(P值具有统计学差异),OS虽然也有获益更好的趋势,但是统计学目前没有差异。这样的结果支持开展III期研究。

免疫标志物研究方向及阈值设定

在这个研究中没有确定精确的Cutoff值,只是发现存在PD-L1表达越高ORR更高、PFS更长,提示我们PD-L1可以作为预测疗效的指标。目前市面上PD-L1抗体较多,每种PD-1/PD-L1单抗都有自己对应的抗体,结果并不统一,另外PD-L1的表达具有时间和空间的异质性,所以作为标志物它并不精确。不同癌种、不同治疗人群、不同研究中使用的抗体及cutoff值都有差异,还需要更多的探讨。Chekmate系列研究提示TMB也是很好的预测标志物,TMB H的患者比TMB L的患者对免疫治疗的疗效更好。未来是否可以采用PDL1联合TMB共同作为预测标志也不无可能。其他如MMR、MSI,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等都有可能成为免疫治疗的标志物。

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