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【JCO】改善MDS患者的治疗结果,任重道远

2017年06月01日
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯
近日,美国Sekeres教授在JCO上发表了关于在MDS和慢性骨髓单核细胞白血病患者中,仅应用阿扎胞苷或联合来那度胺或伏立诺他的随机II期临床研究,结果指出联合治疗并不优于单药阿扎胞苷。2017-5-26英国Craddock教授在JCO上就此文发表社论。

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆性造血疾病,其特征是无效造血外周血细胞减少,发生急性髓系白血病(AML)转化风险明显增加。血细胞减少程度、原始细胞比例和核型变化用于区分高危MDS,这类患者治疗结果极差。突变分析使得对MDS发病机制的理解发生转变,也为克隆结构分析提供了基础,基因获得性结构异常,包括DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2(影响CpG岛甲基化)、EZH2和ASZL1(控制组蛋白乙酰化)是MDS最常见改变,可能与发病机制有关。

目前治愈MDS的唯一方法是异基因干细胞移植,过去10年里通过药物逆转染色体异常已成为血液恶性疾病治疗的合理治疗策略,尤其AML和MDS,已在动物模型中通过抑制DNA甲基化转移酶(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶进行治疗。成人高危MDS最重要的治疗进展是DNMT抑制剂阿扎胞苷(AZA)和地西他滨可使患者获得完全缓解(CR)或明显血液学改善,对不适合强化疗或是异基因造血干细胞移植的老年患者更显重要

一项前瞻性随机研究显示AZA能改善总生存(OS),这是第一个改变高危MDS自然病程的药物,近期前瞻性研究证实AZA还可改善不适合强化疗老年AML的OS。目前皮下AZA治疗既不方便,还会产生疼痛,最近出现的耐受性较好的配方CC486,俗称口服AZA,已证实在皮下AZA治疗失败后使用仍有治疗活性,其药代动力学增加可能是发挥疗效的主要原因,因此可能会取代现今的标准治疗。

不过只有一小部分患者在AZA治疗后可获得骨髓CR或Cri,疾病进展不可避免,因此如何改善AZA的治疗反应率和延长生存是最活跃的研究领域。动物模型中AZA与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合,如丙戊酸钠、etinostat和伏立诺他,均明显增加抗肿瘤活性;二项先期研究采用AZA联合伏立诺他治疗的结果很好,CR率50% -70%;先期研究中显示很有前景的另一治疗策略是AZA与免疫调节剂雷那度胺联合。

不过Sekeres的前瞻性随机研究显示AZA和雷那度胺/伏立诺他的二药联合与单药AZA相比不改善高危MDS的治疗反应率和生存,与其它研究中AZA与pracinostat或entinostat联合也无治疗获益的结果一致。为什么未能重复先期研究结果呢?可能与先期研究选择偏倚有关,而Sekeres研究中的人群不论是人口统计学还是分子特征都更能代谢典型的高危MDS患者,此外还可能是联合组毒性增加导致AZA减量或联合治疗过早停药所致。

鉴于上述结果,需要考虑其它策略改善AZA治疗活性,增加CR率并延长OS。然而由于没有充分理解AZA抗肿瘤作用机制以及疾病复发的细胞基础,构建AZA与其它药物的合理组合存在困难。有研究显示AZA能上调AML的关键细胞周期调节子,如CDKN1A,诱导G1/S细胞周期捕获,这可能是AZA抗肿瘤机制之一,这些观察为AZA与靶向G2节点激酶(如Wee1、Chk1或ATR)抑制剂的联合提供了理论基础。此外AZA与Bcl-2抑制剂venetoclax联合在新诊断高危MDS和AML中CR率可达70%。

AZA治疗失败的主要原因是耐药,如何维持疾病对药物的反应也是治疗策略之一。AZA治疗患者中亚克隆复发只占小部分,这说明采用序贯治疗策略,如采用FLT3ITD、 IDH1或 IDH2抑制剂与AZA联合是可行的,当然需要序贯分析克隆结构作为基础,同时免疫表型特征分析可以对治疗期间的白血病干细胞定量。目前有一尚未经过检验的假说:在已证实耐药的人群中,通过连续测定有可能发现对含AZA的联合治疗有反应的生物标志,强调发展新药靶向残留白血病干细胞的重要性。

如何在治疗之初就鉴别出哪些患者可能获益于AZA治疗很具挑战性,Sekeres在文章中描述了一个显著特征即治疗反应与40个髓系基因二代测序结果相关联,以往回顾性研究显示DNMT3A突变增加AZA治疗反应可能,Sekeres的前瞻性研究也得出同样结果,这引起了人们的极大兴趣,而且 Sekeres的前瞻性研究为将来AZA联合治疗研究中如何纳入突变标志提供了良好范例。

对以往认为是同一疾病的进一步分子分层,以及新出现的海量治疗手段,又带来了新的问题:在未曾详细进行疾病遗传学分类的人群中,如果要快速评估不断增加的新药、抗体以及细胞治疗,需要多大的基础转化架构才能支撑这些研究?现代所采用的研究设计和转化架构在10年前是适合的,目前需要精准的治疗模式,既保证疾病发生率、分子分层和治疗选择对其影响不大,还要适合普遍应用原则。临床研究推进的核心是建立资源网络,保证有充足的患者快速评估新治疗,这一点在干细胞移植和抗菌素治疗研究中实施的非常好。资源网络充足在保证研究快速发展同时也加强了药物监管,保证了学术研究与商业生产之间的同步性。将新一代测序、对可评估残留疾病进行研究以及可能的生物标志相结合,尤其是实时动态结合,这就能保证科学发现与研究实施均以最快速度影响临床实践。

评论:

AZA是高危MDS最为重要的治疗进展之一,当下研究重点是如何增加AZA的治疗获益,与其它药物组合、发现治疗获益的生物标志对患者进行选择无疑是可行的策略,不过需要克服很多潜在的困难。而且在海量新药、患者分层极为简单的情况下需要构建新的转化研究架构以保证研究顺利进行,加快新药及新药组合进入临床实践。

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参考文献

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.73.0812

责任编辑:肿瘤资讯-宋小编

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