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IGCS前方报道:首个多中心中国卵巢癌患者BRCA胚系突变流行病学研究

2016年10月31日

携带BRCA1或BRCA2的有害突变的人群罹患卵巢癌和乳腺癌的风险将显著增高,并且还存在一定的家族遗传性。同时,有害的BRCA1/2突变还可能增加患胰腺癌,胃癌,胆囊和胆管细胞癌,黑色素瘤、男性乳腺癌等其它风险。研究发现BRCA1/2突变患者的5年生存率显著高于未突变者,对于铂类、脂质体阿霉素的敏感性也优于未突变者。BRCA1/2突变的患者(如卵巢癌、乳腺癌)给予PARPi,可显著抑制、杀死肿瘤细胞,延长患者的无进展生存。奥拉帕利是全球第一个针对BRCA1/2突变的PARPi,2014年,EMA批准奥拉帕利用于铂类敏感复发的BRCA突变卵巢癌,美国FDA批准了奥拉帕利可用于既往三线及以上铂类化疗的BRCA突变卵巢癌患者。因此卵巢癌患者的BRCA突变检测,能更好的评估患者预后、优化治疗方案、评价其亲属卵巢癌发病风险。

BRCA1/2基因发现已有20多年,针对不同人群的BRCA突变情况,已有较多报道,其中在卵巢癌家族史人群,BRCA胚系突变的发生率大致在12%-80%,而在散发的卵巢癌患者,BRCA胚系突变发生率为 5% - 29% ,但研究数据的人群都是以高加索人种为主,仅有少量研究涉及到亚裔人群。此外,BRCA基因序列较大, 整个BRCA基因的编码区突变都有可能造成BRCA基因的功能异常,而且目前的数据发现BRCA突变缺乏明确的突变热点,因此BRCA检测需要通过整个编码区的测序,通过比对目前大样本的数据库分析来确认,目前使用的数据库都是欧美人群的BRCA突变数据,缺乏中国人群特有的BRCA突变数据,因此中国人群的BRCA突变确认存在障碍。到目前为止,尚没有针对中国人群的BRCA突变率及突变特点的大样本研究。因此,针对中国人群的BRCA胚系突变情况的研究显得尤为迫切。    

基于以上存在的问题,由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头、中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、四川大学华西第二医院等5家医院联合开展了的首个中国人群的BRCA突变发生率及突变特点的多中心研究,复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授代表这五家医院在2016年的国际妇科癌症协会(IGCS)年会上对这项研究的主要结果做大会主题发言。        

此项多中心研究共入组826例卵巢癌患者,患者涉及中国5个不同区域(华东、华北、华中、华南、华西),具有一定的区域代表性,采集患者的血液样本,通过二代测序(NGS)技术分析检测患者的BRCA突变情况,检测区域包括BRCA整个外显子编码区及外显子与内含子交界区(+/-20个碱基对),所有的点突变及小片段插入缺失均通过Sanger DNA样本的测序确认,定量PCR确认大片段重排。基因测序及后续的数据解读由深圳华大基因完成。     

患者的临床特征信息包括:年龄、家族史、既往治疗、临床诊断、病理诊断、肿瘤分期(FIGO)、肿瘤分级、CA125及随访数据。分析BRCA胚系突变与患者特征的相关性。     

研究发现在总的入组人群的BRCA胚系突变的发生率为28.5%,其中BRCA1突变率20.8%,BRCA2突变率7.6%。此外检测发现以往未报到的27个BRCA1突变和17个BRCA2突变。BRCA突变与临床特征的相关性分析发现,家族史(p<0.001)及肿瘤分期(p<0.02)与BRCA胚系突变存在明确的相关性,但需要注意的是在无家族史的患者人群,仍然存在22.9%的BRCA突变率,提示无家族史患者人群的BRCA检测应该引起临床的重视。年轻患者、高级别浆液性卵巢癌、铂敏感性及后线化疗患者的BRCA突变率高于其他类型患者,但无统计学差异,提示根据年龄、病理类型等因素,可能遗漏部分BRCA突变患者。    

本项研究是首个针对中国人群的BRCA突变率及突变特点的大数据研究,基于研究的发现:

1.以往的观念认为,亚洲人群的BRCA突变率低于欧美人群,此项研究发现中国人群的BRCA突变率为28.5%,接近以往报道数据的最高值,提示中国人群可能为BRCA突变的高发人群,因此有必要将卵巢癌的BRCA检测设为临床的常规检测项目;

2.家族史是BRCA突变的提示因素,但需要注意的是,无家族史的患者人群仍然存在22.9%的BRCA突变率,除肿瘤分期,其他临床特点与患者BRCA突变状态均无明确相关性,由于BRCA突变患者的预后较好,且对于铂类及PARPi的高敏感性,因此建议所有的卵巢癌患者在确诊后均应该进行BRCA检测,以指导后续的治疗;

3.研究发现以往未报到的27个BRCA1突变和17个BRCA2突变,未在中国人群发现明确的突变热点,因此建议检测BRCA整个外显子编码区及外显子与内含子交界区,以确保可获的更完整的检测结果。此外研究发现5%的胚系突变患者存在基因组的大片段重排,而大片段重拍是以往BRCA检测所忽视的部分,建议大片段重排作为BRCA检测的常规项目

通过此项研究,初步探索了中国人群的BRCA突变发生率及突变特点,同时也发现中国人群的BRCA突变具有与欧美人群不同的特点,希望此项研究能为后续中国人群的BRCA突变卵巢癌研究提供参考依据。


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评论
2016年11月05日
182****3525
受益匪浅。。