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免疫治疗,晚期肝细胞癌的下一个风口

2016年09月18日
研究进展

整理:Riesling

来源:肿瘤资讯


索拉非尼的问世开创了中晚期肝癌系统治疗的新时代,改变了肝癌综合治疗的格局。遗憾的是,索拉非尼之后的许多靶向药物用于肝癌治疗的临床研究均告失败。目前索拉非尼耐药后的患者仍无标准治疗方案,究其原因在于肝癌本身分子机制复杂,单靶点药物缺少应用优势。

HCC是一类典型的炎症相关肿瘤,具有免疫原性。由于HBV/HCV病毒的长期感染,患者的免疫功能呈抑制状态,表现为PD-L1表达上调、T细胞耗竭和免疫细胞的自发凋亡。对可切除HCC的研究显示,PD-1/PD-L1通路的过度激活与患者的预后呈负相关。动物实验研究显示,PD-1单抗作用于肝细胞癌的动物模型,可以延长其存活时间。既往CTLA-4单抗在HCC患者的研究也显示出鼓舞人心的疗效,基于这些研究背景,开展了I/II期临床研究CheckMate 040,旨在探索Nivolumab用于晚期HCC的疗效和安全性。在2016年的ASCO大会上公布了该研究队列扩展试验的中期分析结果(Abstract 4078)。

研究设计

Checkmate-040研究采用3+3的设计,剂量爬坡阶段在3个队列中进行(非肝炎病毒感染、HBV感染型和HCV感染型),队列拓展阶段在3个队列中进行:1. 非肝炎病毒感染,既往未接受过或无法耐受索拉非尼治疗;2. 非肝炎病毒感染,索拉非尼耐药患者;3. HCV感染型;4.HBV感染型。入组患者接受单药的Nivolumab治疗,3mg/kg,Q2W;每6周进行一次疗效评价。研究设计如下图所示。主要研究终点为:客观缓解率(ORR)。

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图1. Checkmate-040研究设计

入组患者基本特征

队列扩展研究共入组214例HCC患者,4个队列的基线状态平衡,患者的中位年龄为64岁,多数为男性患者,HBC感染队列主要为亚裔,75%患者有肝外转移,7%患者有血管侵犯,70%患者Child-Pugh评分5分,66%的患者既往接受过索拉非尼治疗。

截至2016年3月15日,中位给药剂量为10(Range,1-27),中位治疗时间为20周。目前,110例患者已终止治疗,主要原因为疾病进展,其中12例患者因为不良事件(AE)停止治疗(8例药物相关,4例非药物相关)。

疗效

总体ORR为16%(35/214),4个队列的疗效评价结果总结如下表。Nivolumab的疗效与肿瘤细胞PD-L1的表达状态无相关性。如图2. 所示,Nivolumab在所有队列中都显示出疗效。在基线可评价的204例患者中,45%(91/204)有肿瘤负荷减低,其中45例患者(22/204)的肿瘤负荷减低≥30%。

表1.  4个队列的疗效评价结果

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图2. 相比基线状态的靶病灶体积变化

如图3. 所示,所有队列的患者都显示出较长的疗效持续时间。

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图3. 相比基线状态的肿瘤负荷降低百分比

获得CR或PR的35例患者中,29例在给药3个月内出现响应,目前30例患者仍有获益,中位疗效持续时间尚未达到。入组患者6个月和9个月的生存率分别为82.5%和70.8%。

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图4. ORR患者的疗效持续时间

结论

在该队列扩展研究中,Nivolumab在不同队列的HCC都显示出了较好的疗效,目前报道的为该研究初步的中期分析结果,能取得71%的9个月生存率,非常鼓舞人心。更为重要的是,患者对Nivolumab耐受性较好,AE发生率与既往报道相似。

在2016年ASCO大会上还同时报道了CTLA-4抑制剂Tremelumumab联合消融(TACE、RFA或冷冻消融)用于HCC和胆管癌(BTC)的I期研究探索(Abstract 4073),研究入组了32例HCC和9例BTC患者,结果提示Tremelumumab联合消融是安全可行的,在可以评价疗效的HCC患者中,mPFS为5.7个月。

相比于黑色素瘤和肺癌等,免疫检查点抑制剂在肝癌中的研究进展相对缓慢,但早期的临床研究显示出非常有前景的结果,我们期望免疫检查点抑制剂能成为晚期肝癌治疗的下一个风口。

在即将召开的CSCO大会上,百时美施贵宝特设有“百时美施贵宝肿瘤免疫论坛”专场,由秦叔逵教授担任本场主持,论坛内容丰富。来自解放军307医院的徐建明教授将为大家带来《晚期肝细胞癌的治疗现状和免疫治疗新进展》。如您期待了解更多免疫治疗相关进展和展望,欢迎前往会议现场聆听。具体会议信息和议题如下:

百时美施贵宝肿瘤免疫论坛

时 间:2016 年09 月24日(周六)12:30-14:00

地 点:厦门国际会议中心1楼1E 会议室

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NP/PD1/2559/09/18/16-09/18/17

9月24日精彩现场内容,欢迎收看卫星会直播

百时美施贵宝肿瘤免疫论坛直播链接:

http://stc.tv-conf.com/Custom/BMS0924/


直播正式开启时间为:9月24日12:30


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