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2016年肺癌治疗领域年终大盘点(四):ALK、ROS1、免疫治疗

3540人阅读  2017年01月05日
专家访谈 在经过前三期肺癌盘点节目后(第一期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(一):中国之声,绽放世界; 第二期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(二):新指南,新分期 ;第三期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(三):新技术、新靶向药物),我们还想知道EGFR之外的一些靶点,以及无驱动突变患者的治疗进展。下面我们就将带大家一起,盘点2016年肺癌领域ALK、ROS1驱动突变领域以及免疫治疗领域的进展。
2017-01 周三 14:45-14:45

  • 来源:肿瘤资讯

    主题一:ALK和ROS1

    周彩存教授:ALK、ROS1是继EGFR突变以后肺癌的重要驱动基因,在这个领域有很多进展。在今年ASCO、ESMO,包括肺癌大会上我们看到很多研究的热点报道。首先PROFILE1029研究比较了克唑替尼对照化疗治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌的病人,取得了明显的PFS改善,克唑替尼组达到11.1个月,化疗组是6.9个月,病人的进展风险明显下降。同样这个临床研究告诉我们克唑替尼一线治疗ALK阳性的病人,其安全性要比化疗好。也就是说继PROFILE1014以后,PROFILE1029进一步验证了克唑替尼在这个群组当中的一线治疗地位。

     

    克唑替尼治疗ALK在很多国家已经批准为成为一线治疗的标准策略,但它存在一些问题。它血脑屏障通过率比较低,脑转移脑复发的风险比其他药物要来得高。所以就产生了很多第二代ALK抑制剂,甚至第三代ALK抑制剂。在今年ASCO上我们看一个ALK抑制剂随机对照的J-ALEXIII期临床研究。绝大多数是ALK阳性的病人。作为一线治疗,它比较了alectinib对照克唑替尼,治疗ALK阳性病人,取得了非常好的疗效改善。alectinib组的PFS可以达到20.3个月以上,而克唑替尼组跟以往的临床研究基本相似,为10.2个月左右。第二代组比第一代要好了很多。


    除了alectinib以外,我们又看到了色瑞替尼,ASCEND-4临床研究,在肺癌大会上同样进行了报道。色瑞替尼同样是第二代ALK抑制剂,它一线治疗ALK阳性的病人,中位PFS达到16.6个月,比化疗组明显改善。也就是第二代ALK抑制剂疗效上从PFS数字方面来看比第一代要来得好。不但疗效好了,而且我们看到第二代ALK抑制剂能够突破血脑屏障,对脑转移瘤也具有非常好的疗效。这是第二代跟第一代ALK抑制剂具有很大的疗效差异。除了疗效好以外,我们紧接着又看到什么?其他的第二代ALK抑制剂,比如说brigatinib,同样对脑转移瘤而有很好的疗效。肿瘤的缓解率跟全身、跟脑外病灶基本上是相似的。


    在今年ASCO上同样我们看到了第三代ALK抑制剂,所谓lorlatinib的II期临床研究数据。它是治疗一种ALK抑制剂和两种ALK抑制剂失败以后的病人,用lorlatinib单药来进行治疗。在整个群体当中,我们取得44%的缓解率,绝大多数病人肿瘤缩小了,PFS相当长。一种ALK抑制剂失败以后的病人,中位生存期可以达到13.5个月。两种ALK抑制剂失败以后的病人采用lorlatinib来治疗,中位PFS仍然可以达到9.2个月,相差可以达到四个月左右。这个临床研究告诉我们,好药一定要用在前面,放在后面疗效会打很大的折扣。这是ALK方面的研究进展。


    ROS1的群体非常小,发生率只占到1%到2%,小肿瘤,大的驱动基因。我们今年有了克唑基因治疗这个群体的一个多中心II期临床研究,样本量达到130多例,相当大的一个临床研究。克唑替尼治疗这个群体的时候,仍然取得非常好的缓解率--接近60%以上;中位PFS可以达到13个月以上。也就是告诉大家,在这个群体当中,克唑替尼一线治疗肯定是比较好的一个适应症。它在这个群体将来肯定是取代了一线化疗的一些地位。我想这就是今年有关ALK、ROS1在肺癌研究方面的一些主要进展,谢谢大家。


    以上介绍了今年有关ALK阳性、ROS1阳性晚期非小细胞肺癌研究方面的一些进展,从这些进展我们看到了这些病人将来的治疗策略将会有很大的进步。

     

    讨论部分


    王燕教授:近年来,很多小分子ALK抑制剂已经被研发出来,有一些已经用于ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。另外很多相关的数据也表明对于小分子事件-ROS1融合基因的患者,ALK抑制剂也是有效的。所以对于ALK和ROS1的基因靶点上的一些进展,请各位专家谈谈自己的看法。首先想请问一下胡毅教授。上面几项研究都是来自于东亚人群的临床研究。那这些研究结果跟之前欧美人群的研究结果相比,有哪些差异,有什么样的临床意义?


    胡毅教授:简单的说,就是ALK和ROS1的人群在欧美和东亚人群是基本接近的,没有一代TKI那么大的差距。所以疗效的结果,无论是PFS,还是反应率及OS,都跟欧美的人群基本接近。而我们在初步的response rate的结果甚至更具有优势。另外药物的耐受性情况,我们亚洲人群也与欧美人群类似,耐受性也是不错的。所以无论是试验的近期结果还是远期结果,对我们东亚人群都是一个福音。


    王燕教授:下面想请问一下曲宝林教授,ROS1重排的发生率只占到所有晚期NSCLC的1%左右,而克唑替尼治疗又是有效的。您会在什么样的人群中对病人进行检测呢?


    曲宝林教授:ROS1在亚洲人群的疗效很好。但ROS1的重排率很低,一般只有1%到2%。在临床工作中我们怎么样去对待这样的问题?在今年的ASCO上有一篇文章,总结了中日韩,包括台湾100多例的ROS1的突变。虽然突变率低,但是治疗效果非常好,所以国内外的指南,推荐对于亚洲人群腺癌的患者,在进行EGFR和ALK突变的检测的同时,也应该做ROS1的检测,这也是大家比较公认的。


    王燕教授:其他教授对这两个问题还有什么看法吗?


    周彩存教授:其实ALK、ROS1都是驱动基因。对于驱动基因的疗效应该是不受人种限制的。下一步应该精准诊断,找出适用人群。精准诊断与精准治疗同样重要。一个解决办法是找出所有的驱动基因。NGS、多重PCR,RT-PCR的方法都可以做得到。第二种策略作为富集人群,比如说EGFR阴性的,ALK阴性的,KRAS阴性的病人,也叫triple-negative病人来做ROS1检测,阳性率会提高很多。实际上我们有办法来解决临床实践问题,关键问题是如何推进,使用这些方法来指导临床实践。


    石远凯教授:关键是如何能够取到足够的肿瘤组织。检测的方法已经标准化了,只要组织标本充足,检测多少基因都不是问题。所以病人的组织获取,是靶向治疗重要的前提条件。


    胡毅教授:我在这里也呼吁一下,关于我国新药的引入情况。很多近年研发的药物,除了中国大陆以外,其他地方都可以应用。希望我国政府能够尽快推动新药引入进程,从而使更多的患者早日获益。


    石远凯教授:实际上还有一点,就是我国自主研发的药物,像ALK抑制剂也在开始临床试验。如果我想我们能多关注一下这方面的情况,对病人来说也是一个不错的选择。这些新的ALK抑制剂在早期的临床试验当中疗效和安全性数据很好。所以这也是未来非常值得关注的领域。


    王燕教授:回顾一下2016年我们肺癌领域关于ALK和ROS1治疗的研究当中,PROFILE1029的结果进一步证实了ALK阳性的晚期NSCLC亚裔患者,用克唑替尼进行一线治疗,结果对于东亚人群来说有指导意义。另外全球的II期临床研究J-ALEX结果显示二代ALK抑制剂疗效可能会优于一代的克唑替尼,将来有可能成为ALK阳性的晚期NSCLC患者一线治疗的选择。其他的一些研究也证实了克唑替尼在ROS1阳性的晚期NSCLC当中具有一定的疗效和安全性。虽然ROS1的发生率很低,但是有有效的药物就必须要检测。临床研究不仅提供了治疗药物,也提供了新的治疗模式,尽早进行分子标志物的检测,从基因组学上了解患者的状态,才有可能做到精确。医患都应该了解,相互配合,才能从治疗当中进一步的受益。

     

    主题二:肺癌免疫治疗


    周彩存教授:今年是肺癌免疫治疗的大年,很重要的临床研究分别在ASCO、ESMO、肺癌大会进行报道。我们肺癌免疫治疗是很重要的,免疫检查点抑制剂,PD-1、PD-L1单抗的单药治疗已经成为晚期非小细胞肺癌二线治疗的金标准。与多西他赛相比,它的缓解率高、PFS长。更重要的是,OS有明显的改善,安全性要比化疗好很多。二线治疗取得成功,所以很多药物就进入一线了。


    在今年ASCO上我们看到了两个关键的临床研究数据进行了发表。


    第一个是CheckMate-026研究。它是选择PD-L1阳性的病人参加临床研究。一组采用Nivolumab这个单抗来治疗,另外一组采用标准的含铂双药方案化疗来进行治疗。在接受化疗组病人肿瘤进展的时候,让病人交叉到Nivolumab来进行二线治疗。由于这个临床研究进行了交叉,实际上两组的药物暴露是基本上一样的。这个临床研究的主要终点是PFS。最终这个临床研究是一个阴性的结果。PFS基本上是相似的,OS也是基本上相似的。这个数据告诉大家,Nivolumab的疗效并没有超过标准的含铂双药方案的化疗。所以这个研究被解读为阴性结果。


    一家不开心,另一家很开心。我们看到了美国公司默沙东的Keynote-024的临床研究。它是样本量比较大的一个三期临床研究。这个临床研究,同样是研究者跟SPONSOR紧密合作所进行的一个临床研究。它是选择PD-L1高表达的病人,也就是说PD-L1TPS大于50%以上的病人参加这个临床研究。病人随机分为两组,一组采用Keytruda,另外一组采用标准的含铂双药方案进行化疗。在化疗组,肿瘤进展以后,让病人交叉到Keytruda来进行治疗。这个临床研究主要终点是PFS。在这两个临床研究当中,凡是有EGFR突变的病人,有ALK阳性的病人,均不允许参加这个临床研究。这两个临床研究实际告诉大家,属于靶向群体的病人主要采用靶向治疗,不属于靶向群体治疗的病人将来可能有免疫治疗的机会。Keytruda床研究是一个完全成功的临床研究。PFS达到了主要研究终点,Keytruda单药跟化疗相比,病人的进展风险下降了50%,十二个月比上(多西他赛)六个月,HR0.50,p值具有高度的显著性。亚组分析告诉我们,多个亚组病人最能从免疫治疗当中获得更好的临床受益。所以这是一个优效的临床研究。主要研究终点完完全全达标了。那次要研究终点是怎么样呢?我们看到了缓解率的明显提高。化疗组的缓解率是29%左右,免疫治疗组可以达到45%以上。两组的差别同样也是非常大。这个临床研究同样取得了OS的显著改善。使用免疫治疗的病人,病人OS比先用化疗的病人两条曲线是区分开了,病人的死亡风险下降到40%。这是非常大的一个改变。所以这个临床研究第一次告诉我们,药物治疗的使用顺序很重要。


    所以这是两个非常关键的临床研究。告诉我们免疫治疗用到一线是完完全全有希望的。但是PD-L1高表达的病人只占到多少呢?只占到25%到30%的病人。那些低表达的病人有没有更好的治疗策略?在今年ASCO、ESMO上同样我们看到了免疫联合化疗、免疫加免疫的临床研究。比如Keytruda加培美曲塞加顺,治疗癌以外的非小细胞的肺癌的病人,取得了缓解率的明显提高,也取得了PFS的明显改善,中位PFS可以达到13个月,这是以前不敢想象的一组数据。也就是免疫加化疗对于PD-L1低表达的病人也有很好的疗效。对于这个临床研究同样做了很好的亚组分析。PD-L1阴性的病人,它的缓解率是57%,PD-L1阳性的病人是54%,基本上是一样的。也就是免疫加化疗将来的覆盖度会是更大。


    这类免疫加化疗取得成功以外,我们看到了免疫加免疫,也就是NivolumabIpilimumab也取得非常好的成功。在阳性的病人有效,在阴性的病人也有效。尤其是在PD-L1高表达的病人当中,它的缓解率达到90%以上,以前不敢想象。90%的病人获得缓解,PFS都超过一年以上,非常令人鼓舞的结果。这也就告诉大家,免疫治疗将来会有很多的机会,只要我们认认真真的好好的做研究,将来晚期非小细胞肺癌的治疗策略会得到巨大的改善。

     

    讨论部分


    王燕教授:石远凯教授,今年与免疫治疗相关的研究,KEYNOTE 024和Checkmate-026,结果一个为阴性,一个为阳性。请您解读一下结果不同的原因。


    石远凯教授:免疫治疗是肿瘤临床治疗中一个重要的研究领域,并且取得了显著进展。不仅肺癌,其他恶性肿瘤也都显示出临床改善。当然一些临床研究出现了阴性结果。但总体看来,经过高度筛选患者的临床效果要好于非筛选患者。在KEYNOTE024和Checkmate-026及其他研究中,PDL1和PD1的表达对病人的疗效存在影响。未来需要根据生物标志物的表达精确地选择患者,这也是临床研究带给我们的启示。目前我国原研的PD1产品正在批准或已经进入临床试验。上述研究的结果有助于我们更好地设计试验、筛选患者。


    王燕教授:周彩存教授,有人认为因为两个临床研究设定的PD-L1表达水平不同,导致研究结果不同。您如何看待生物标志物在免疫治疗中的作用?是否有比PD-L1更好的标志物可以应用?


    周彩存教授:免疫治疗费用昂贵,因此选择合适的患者应用合适的药物,做到精准治疗非常重要。虽然做了很多尝试,但目前还是PD-L1的表达水平更为适用。如果患者PD-L1表达>50%,一线治疗使Keytruda效果优于化疗。,目前研究结果,对于PDL1阳性的病人,二线治疗免疫治疗也优于化疗。应用PD-L1作为分子标志物,来筛选患者是可行的,但其预测效能不大。PD-L1阴性的患者使用了PD-L1单抗也有效,比如Keynote研究中,阴性患者与阳性患者同获益。PD-L1可以在临床中用于筛选阳性患者,但不能作为排除标准。未来可以结合肿瘤的新抗原、突变负荷及临床特征综合判断,可能会比单一分子标志物更好。


    王燕教授:其他教授对这个问题有进一步的看法吗?


    胡毅教授:KEYNOTE 024和Checkmate-026临床研究,设计思路相近,但最后的结果却截然相反。不仅影响了用药选择,也影响了开发商。这也提示我们临床研究的设计是非常重要的。免疫治疗的开展目前虽然如火如荼,但也不是万能的。单一用药在一线要想挑战化疗,确实需要PD-L1高表达人群。如果再进一步提高免疫治疗的效果,可能需要和化疗、放疗、抗血管生成药物联合,目前的研究还在进行中,已经初步显示出联合应用的潜力。


    周彩存教授:不同的研究采用检测方法、标本、标准不同,对我国新药研发也提出了挑战。在研发新药的同时,需要注重伴随诊断。新药研发与伴随诊断两手抓,两手都要赢,才能做得更好。


    王燕教授:近年来TKI的治疗使有驱动基因的患者得到获益,而对于没有驱动基因的患者,我们也没有放弃,免疫治疗为他们带来了希望。尽管目前的数据显示,免疫治疗还存在一定的问题,其生物标志物尚不完善,但是在一线治疗时精选PD-L1高表达的患者,其疗效较传统化疗更有优势。指南中也推荐将其作为一线治疗选择。对于没有驱动基因患者,PD-L1在二线治疗当中的地位已经非常稳固。关于免疫治疗模式的研究,仍期待更大样本的临床试验进一步探索。


    责任编辑:肿瘤资讯 - 萧峰




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