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2016年肺癌治疗领域年终大盘点(五):早期肺癌、放疗进展、SCLC进展

3728人阅读  2017年01月05日
公开课 在经过前四期肺癌盘点节目后(第一期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(一)——中国之声,绽放世界; 第二期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(二):新指南,新分期 ;第三期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(三):新技术、新靶向药物,第四期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(四):ALK、ROS1、免疫治疗)。我们还想知道其他治疗进展。下面我们就将带大家一起,盘点2016年肺癌领域早期肺癌、放疗、小细胞肺癌领域以及免疫治疗领域的进展。
2017-01 周三 14:34-14:34


  • 主题一:早期肺癌

    支修益教授:近年来中国许多城市已经展开了肺癌筛查。我们锁定了“两高一低”,即在肺癌的高发地区,针对高危人群,采用低剂量CT筛查出早期周围型肺癌。越来越多的早期周围型肺癌,特别是女性肺腺癌得到了早诊。筛查高危人群包括,生活在肺癌高发区、年龄>45岁、吸烟史>20年、每天>20支、既往肺部疾病病史、有肿瘤家族史,特别是肺癌家族史的人群。当然环境致癌因素、职业致癌因素包括其中,比如在钢铁、石油、化工、水泥、煤炭地区工作的人群。除了筛查高危人群,对健康人群的宣教,健康体检时建议存在高危因素的人群加做胸部CT以代替传统的胸透和胸片,这样可以提高早期肺癌的诊出率,即“早期发现,早期肺癌”。血液肿瘤标志物即tumour marker也在作为筛查项目开展。戒烟的指导和建议也同样重要。  

    伴随肺癌筛查项目的开展,我们发现无吸烟史女性肺腺癌患者逐年增加,因此那些工作生活在空气污染地区、肺癌高发地区的女性也要纳入到健康体检、肺癌筛查项目当中,以发现更多早期周围型肺腺癌。目前在北、上、广东等经济发达城市已经开展了肺癌筛查项目,但是毕竟覆盖的人群少。建议老年朋友做胸部CT筛查,为自己留取基线材料。筛查使用低剂量螺旋CT,不会产生射线损伤。60岁以上老年人每2~3年查一次胸部CT,对早期发现肺癌很有帮助。胸部肺癌筛查对SCLC的益处不大。

    具有长期吸烟史的人群,如果出现刺激性咳嗽、血丝痰或既往的慢性咳嗽性质发生了变化,应及时就医,通过内窥镜、气管镜,特别是无痛气管镜的检查早期发现早期的中央型SCLC或鳞癌。当然目前的筛查存在一定的假阳性。基线筛查发现了肺内结节并不一定都是肺癌。希望可以通过其他补充项目,比如液体活检,进行鉴别诊断。液体活检目前已经应用于指导晚期肺癌的治疗,依据基因检测的结果进行个体化的精准治疗和靶向治疗,已经积累了非常成功的经验。是否可以将液体活检技术应用于早期肺癌的筛查?比如肺内<1cm的非实性结节,通过液体活检筛选需要外科手术干预的人群,这样大大减少过度诊断、过度治疗及过度恐慌。或者先通过液体活检筛查,针对高危人群,再行胸部低剂量CT检查,减少人们对于射线损伤的担心。因此在开展低剂量CT筛查的同时联合液体活检技术及内镜技术,可以早期发现肺腺癌、小细胞肺癌和肺鳞癌,也减少了肺内小结节的过度诊断和治疗。

    希望通过一级预防,让全社会关注肺癌。肺癌的高危因素可以用“三霾五气”来描述:室外的雾霾,室内的烟霾包括一手烟、二手烟和三手烟带来的烟草烟雾的污染和厨房油烟,另外还有体内的阴霾,愉快的心情可以缓解压力,构建和谐的家庭、工作环境对预防慢性病包括肺癌、心脑血管疾病都有好处。在一级预防的同时,通过肺癌的筛查实现二级预防。    

    目前液体活检技术、NGS技术,可以用于指导晚期肺癌的临床治疗。精准治疗,包括精准放射治疗、精准手术治疗及分子靶向治疗。也希望把可以将NGS技术、液体活检技术再向前移,应用到早期肺癌筛查及指导早期肺癌术后的辅助治疗。目前80%的术后辅助化疗是过度治疗,患者并没有从术后辅助化疗中获益。只有7%~15%的病人,能够通过术后辅助含铂两药的化疗获益。如何锁定需要术后辅助治疗干预的人群?希望可以通过细胞的活检技术、病理的分子检验技术进行分子分期来实现。目前国内外均有采用基因检测指导术后辅助靶向治疗的临床研究在进行。如果患者能够接受术后的分子检测,就可以进一步锁定可以从术后辅助治疗,包括化疗、靶向治疗中获益的人群。 

    在中国原发性肺癌诊疗规范2015年版中,推荐II期~IIIA期患者行术后辅助化疗。针对术前新辅助治疗,特别是新辅助化疗,目前锁定的是IIIA期患者。术前新辅助靶向的治疗的临床研究也在进行当中。希望胸外科医生能够联合当地或本医疗中心的肿瘤内科、呼吸科、分子病理科开展术后辅助治疗,包括辅助化疗和辅助靶向治疗,以及术前新辅助化疗、术前新辅助靶向治疗的多学科临床研究。除了传统的TNM分期,利用分子分期,开展我国自己的临床研究。在今后的第九版乃至第十版的国际肺癌分期中会有更多中国的元素、中国的声音以及中国的成果。  

    2016年12月维也纳召开的世界肺癌大会上,有很多关于肺癌筛查技术的数据。目前我们只根据吸烟史、年龄,高发地区等相关因素进行筛查。希望在雾霾暴露地区,暴露人群,不吸烟的女性及中老年朋友可以加入肺癌筛查计划。除了传统的影像学的筛查技术,可以增加更多的液体活检、分子检测、无痛内镜等筛查项目。 将液体活检技术再向前推移,应用于早期肺癌的术后辅助治疗当中。在局限性局部晚期NSCLC的综合治疗中,胸外科仍然是主旋律,如果结合肿瘤内科、呼吸科、病理科就可以精确筛选从术后辅助治疗中获益的人群。希望2017年有更多的合作、更多的成果造福更多的肺癌患者。

    讨论部分

    杨帆教授:大家好,我是北京大学人民医院杨帆医生。下面请各位专家就早期肺癌的诊断和筛查发表意见。请问康静波教授,对于IB-IIIA期的NSCLC可切除患者,应该如何选择辅助和新辅助治疗的方案?   

    康静波教授:对于I期和II期的NSCLC病人,首选手术治疗,根据术后病理的情况选择辅助化疗或放疗。对于IIIA期的病人,应该先进行术前新辅助化疗再行手术治疗,根据术后病理情况选择术后的辅助化疗或放疗。

    杨帆教授:请问支修益教授,液体活检对于早期肺癌的诊断和筛查有怎样的帮助? 

    支修益教授:液体活检在晚期NSCLC治疗的作用和价值已经得到了共识,就像刚才目前对TKI靶向药物,已经积累了很多经验。新的临床研究中,希望可以针对局部晚期NSCLC的新辅助治疗和术后辅助治疗。同样液体活检技术对晚期肺癌的治疗有一定的指导作用。能不能把它再向前移?针对目前通过胸部CT发现的肺内小结节,如果结合液体活检技术,进一步锁定高表人群,从而指导介入治疗,可能会对临床更有帮助。

    目前国内外的研究结果,针对存在肺内小结节的病人,高于30%外科介入治疗后结果为良性病变。所以对于肺内实性或半实性小结节患者,可以通过联合液体活检技术来锁定哪些患者需要外科干预。另一方面,低剂量CT的筛查,存在射线损伤和假阳性率。如果先采用液体活检锁定高危人群,再应用CT,可以使筛查更有针对性。如果高危人群存在两个高危的因素再进行临床干预也可以避免过渡诊断和过渡治疗的问题。如果液体活检的特异性、敏感性及准确性进一步提高,不仅可用于肺内小结节的辅助诊断,也用于指导术后辅助治疗。目前超过半数术后辅助治的病人在过渡治疗。如果传统的病理诊断联合液体活检,筛选出能够从术后辅助治疗中获益的人群从而减少术后辅助治疗的过渡治疗。

    杨帆教授:请问各位教授关于早期肺癌还有什么问题及观点?   

    石远凯教授:早期肺癌的治疗是以手术为核心的综合治疗。怎样利用现有的手段筛选出高复发风险人群进行后续治疗,是需要进一步研究的。希望2016年已有的研究结果持续下去,比如早期EGFR突变阳性的病人术后凯美纳的辅助治疗的临床研究,可以得出阳性结果,从而明确哪些人群可以从这样的治疗方式中获益。   

    胡毅教授:现在免疫治疗从二线到一线,甚至在新辅助治疗和辅助治疗中都体现出优势。2016年ESMO临床研究中,nivolumb单抗作为新辅助治疗,虽然样本量不大,但是与化疗相比无论从疗效还是安全性均显现出优势。免疫治疗用于辅助治疗的临床研究即将开始。免疫治疗在肿瘤负荷偏低的情况下,更具有优势。期待免疫治疗对早期肺癌在新辅助治疗和辅助治疗中展示它的巨大的潜力。  

    康静波教授:对于那些不能手术的病人,比如高龄或者是由于伴发疾病无法手术的病人,免疫治疗结合立体定向放疗也应该是一个发展的方向。

    杨帆教授:肺癌引领实体肿瘤率先进入了精准治疗阶段。几位教授不约而同提到应该怎样做到精准治疗,并从晚期前推到早期。包括利用液体活检技术在早期肺癌进行筛查、鉴别诊断和进行术后辅助化疗的选择,把晚期精准的靶向治疗前推到术后。甚至将免疫治疗前推到术前的新辅助治疗。免疫治疗和放疗联合等等。未来早期NSCLC精准治疗展现出良好前景。

    主题二:放疗新进展

    曲宝林教授:大家好,我是来自于解放军总医院放疗科曲宝林, 2016年关于肺癌放射治疗的盘点,有以下几点跟大家分享。   

    第一,继续延续早期NSCLC的立体定向放射治疗。在2016年又增加了一些针对早期NSCLC立体定向放疗的III期临床研究。结果显示与手术治疗相比,早期NSCLC的放射治疗效果良好。这比几年前MD 、Anderson等医院的多中心的临床研究又进了一步。。  

    第二,是关于质子和重离子方面。这不仅仅体现在肺癌的方面,在今年的ASCO会议上,报道了质子和重离子在肺癌治疗中的进展,但结果并不尽人意。之所以仍把它列为重点,是因为在质子和重离子在我国还处在火热的时代。对于质子和重离子在中国未来的发展趋势存在着很多争议。  

    第三,是关于立体定向放射治疗、常规放射治疗和免疫治疗的进展。近两年来免疫治疗在肿瘤治疗中有很大进展,也在放射治疗领域得到了体现。关于放疗,对于PD-L1,PD-1,以及伊匹单抗等也有很多的临床研究,也取得了一些令人瞩目、令人振奋的一些结果。在2017年放疗联合免疫治疗应该还会有更多的研究。免疫治疗目前仍存在一些问题,因此放射治疗联合免疫治疗也同样存在很多的问题,包括放射治疗的剂量、分割、次数、照射范围、照射靶区的选择等等,希望在未来能够解决。   

    第四,是关于放射治疗的敏感基因问题。在肿瘤内科及其他的学科,对于预测治疗结果及疗效的问题研究了多年。放射治疗在这一领域仍一片空白。在2016年相继出版了几篇影响因子较高的文章,这也是放射治疗领域非常前沿的一个话题。希望未来在放射治疗的疗效预测以及疗效的评估方面能有进一步的一些发展。

    讨论部分

    杨帆教授:1 请问康静波教授,哪些病人中选择SBRT,哪些病人选择手术?   

    康静波教授:病人选择应该疾病分期及患者年龄。I期病人,首选手术。如果不能手术可以选择SBRT,以达到根治的效果。对于晚期、高龄的病人,可以选择SBRT或联合PD-L1治疗。对于晚期病人,近年有研究采用伊匹单抗加立体定向放疗治疗黑色素瘤。照射靶区及非靶区病灶都持续缩小。这就是SBRT的免疫激活作用。对没有照射过的地方产生一定的远隔效应。当去除局部主要病灶后,结合免疫治疗可以达到一定的效果。但也要考虑到一些因素:1、免疫治疗的时机。2、如何评价病灶,放射和免疫治疗采用RESIST标准评效存在局限性。

    杨帆教授:请问胡毅教授,如何看待免疫治疗和立体定向放疗联合应用的前景?   

    胡毅教授:从免疫治疗的规律来看,放疗和免疫治疗结合应该具有很好的前景。免疫应答的实现需要免疫源性激发。放疗、化疗及局部治疗手段可以激发出肿瘤细胞的免疫源性。放疗存在一些不良反应比如间质性肺炎等。手术这种局部治疗手段,更具优势。现有临床研究结果已经看到了放疗联合免疫治疗的潜在价值。在临床实践中,放疗联合新的免疫抑制剂,似乎是1+1>2的效果。但是不良反应也需要关注。放疗引发的非核心型免疫反应联合免疫治疗后可能导致不良反应放大。所以在未来临床研究设计中要谨慎选择免疫药物及放疗的介入时机。对于这种免疫不良反应的这种预测,这种靶标,以及包括对放疗这种不良反应的靶标的预测,实际上都是我们现在还没有解决的问题,我们想要做的工作还很多。   

    杨帆教授:谢谢胡主任。请问几位教授,关于2016年放疗的进展和未来放疗的展望有什么样新的观点?

    支修益教授:我想就刚才提到的张玉蛟教授在去年发表的那篇文章。文章的发表对全球的胸外科影响很大。毕竟两个没有完成或者提前终止的不成功的研究结论一致。因此,国际、国内的临床诊疗规范中早期肺癌还是首选外科手术。如果不能耐受外科手术,可以推荐病人做SBRT和放射治疗。如果有更多更好的临床研究数据支持,外科大夫也应该去适应,让SBRT替代手术治疗,特别是高龄的早期病人。应该本着对病人负责的态度,遵循现代临床医学证据为患者选择适合的治疗方式。目前于金明院士由外科大夫参与的临床试验验,入组相当缓慢,期待更多的胸外科医生参与到这样的临床研究中,为患者带来更大的福音。   

    曲宝林教授:关于早期NSCLC的手术与放疗问题,存在两方面因素。一是医生怎么看,一是患者怎么看。对于医生来说,去年荷兰一篇针对医生的研究,选择了160名包括呼吸科、肿瘤内科、放疗科、胸外科医生来,对于同一例早期NSCLC采取的治疗策略,存在差异的。另一方面是要考虑患者的感受。作为早期NSCLC的患者,应该有充分的知情权。医生有充分的义务要告知患者这种早期NSCLC手术和放疗的利弊。未来需要更多、样本量更大的的III期临床研究来指引我们关于早期NSCLC的治疗策略。    

    康静波教授:能手术的进行手术,不能手术的放疗或化疗。本着对病人负责的态度。放疗主要针对的是高龄及心脏合并症,无法耐受手术的病人。

    杨帆教授:放射治疗已经开始在NSCLC各个阶段发挥重要的作用,去年张晓教授的研究也代表着立体定向放疗进入了早期治疗的领域,还需要进一步的研究。另外免疫治疗联合,实现了1+1>2的效果。未来免疫联合放疗还存在的治疗时机、疗效评价和毒副等问题。我们期待着免疫治疗联合放疗,能够大放异彩,为NSCLC患者带来新的希望。

    主题三:小细胞治疗新希望

    胡毅教授:对于2016年小细胞肺癌(SCLC)的治疗进展,在今年的ASCO、ESMO,以及世界肺癌大会上,还是取得了一些突破。由于SCLC一线治疗效果非常好,基本已经达到了一个巅峰,所以在二线治疗的研究中,没有取得巨大的进步。原因在于我们对SCLC的生物学的了解还远远不够。

    今年世界肺癌大会、ESMO以及ASCO,基于SCLC生物学的研究的有所进步,也给我们的临床研究及治疗带来了进步。在NSCLC,存在很多的驱动基因,依据驱动基因指导靶向治疗,使患者更多的获益。而SCLC中报道了针对DLL3新的靶向药Rova-T的临床研究。DLL3是神经内分泌肿瘤以及体现肿瘤干细胞特点的一个标志性蛋白。Rova-T是针对这个蛋白的一个抗体和这个细胞毒药偶联的药物,通过抗体耦合DLL3,再联合细胞毒药物。SCLC中有近80%的患者有表达DLL3。Rova-T正是针对这个靶点。在二线和三线的治疗中都得到了很好的结果。在二线高敏感人群中间反应率接近40%。三线治疗的反应率更高,一年的生存率接近40%。这样的结果非常令人振奋。另外,免疫治疗在SCLC治疗中也取得了进展。免疫治疗近两年在NSCLC、黑色素瘤、结直肠肿瘤、难治性转移性肝癌、肾癌中都获得了突破。在SCLC的治疗中,也看到一些希望。   

    针对SCLC 的PD1靶点,PD1单抗,包括keytruda 和opdivo。两个药物在SCLC的二线治疗中都有不错的表现。尤其是opdivo在checkmate系列的临床研究中,包括checkmate032的临床研究, opdivo与CTLA-4单抗-伊匹单抗联合对比单用opdivo治疗以往含铂化疗失败的SCLC,缓解率达到20%以上,而且缓解期较长,一年生存率约为40%。结果非常令人振奋。

    另外就是keytruda,在SCLC的二线治疗研究中,疾病的控制率接近40%,PFS长达9.6月。虽然只是IA期试验的结果,但是为SCLC的 治疗带来了巨大希望。在临床实践中目前已经开始使用PD-1单抗以及联合CTLA-4单抗,也确实看到了很多难治性SCLC病人获得了缓解。这是临床研究给SCLC治疗带来的好处。另外最新的PD-1单抗,也就是阿泰德单抗在SCLC二线治疗中也取得一些成果。反应率与前面两个药物类似,疾病控制率约为60%,但不良反应的管控情况比前面两个单抗更好,总体的一、二级,或三、四级不良反应发生率情况比前面两个单抗更轻。

    尽管临床研究才刚刚开始,但还是非常看重它的应用潜力。传统的化疗药物近二十年在SCLC没有取得突破,但在今年临床研究中也看到一些改善。首先是一线治疗中联合抗血管生成药物。与单纯EP方案相比,联合用药 PFS得到延长。另外是在二线治疗中三药联合,伊立替康联合EP方案对比标准的二线拓普替康化疗,三药联合治疗在OS和反应率方面都取得了进步。但三药联合也带来了非常严重的不良反应。由于存在分组的偏移,专家对结果提出了质疑。总之,一些临床研究为SCLC带来了希望。尤其是基于生物学研究,发现了新的靶点,免疫治疗方面也取得了突破。但未来的路还很长,对于SCLC的生物学和蛋白组学、基因组学的研究还需要不断的进行下去。这样才有可能找到更适合的治疗方法。新年将近,希望我们的努力能够取得治疗上的突破,给病人带来更多获益。

    讨论部分

    杨帆教授:下面请各位专家谈谈对于小细胞肺癌治疗的看法。请问石远凯院长,NSCLC的治疗突飞猛进,SCLC的治疗一直止步不前的主要原因是什么?    

    石远凯教授:主要是生物学行为决定了病人治疗的效果。NSCLC由于驱动基因、遗传特征的研究,取得了非常显著的进展。所以基于驱动基因药物的研发,使NSCLC的治疗走在了前面。而SCLC这些年获得成果是非常少。基本上没有看到太多成功的临床研究结果。因此,SCLC的治疗模式没有太多变化,治疗效果也没有质的突破。未来要基础研究与临床研究相结合,发现更多的作用机制创新药物;对于经典药物,如何筛选有效的患者,提高治疗的针对性。当然今年美国ASCO年会曾经报道了抗体偶联的药物Rova-T,让小细胞肺癌的治疗看到了一线曙光,但是仍需要进一步数据。 杨帆教授:请教曲宝林教授,在小细胞治疗领域,您认为最有前途的治疗方法是什么?    

    曲宝林教授:小细胞肺癌在过去的这几十年中少有进展。抗体偶联药物Rova-T,、放疗联合免疫治疗有一些鼓舞人心,但也仅仅是一线曙光。未来的这个发展方向任重道远。从放射治疗的角度来说,近年的进步主要体现在:1、 放射野的选择性照射,提高了疗效,减少了不良反应。对于SCLC预防性的全脑照射问题,一直存在争议。近几年对于海马保护下的全脑照射,认知功能减退的毒副反应明显下降。未来SCLC的治疗路还很长,任重道远,。    

    杨帆教授:请各位专家就SCLC的未来治疗表达一下自己的展望。   

    王燕教授:小细胞肺癌的治疗进展缓慢的原因:1可能是目前化疗联合局部放疗的有效率很高,可以达到70~80%。想进一步提高有效率存在一定困难。2是对肿瘤的了解不够深入。在NSCLC的治疗上取得很好的成绩,就是因为对驱动基因的了解。而SCLC,在基因分子层面的认识有限。应该继续努力,在分子层面深入研究。可以秉承对NSCLC的了解,希望更多的从维持治疗、交替治疗、综合治疗方面进一步的发展,让患者更多的受益。 

    胡毅教授:近两年随着放化疗的结合,放疗更加标准,治疗的模式也更加精准,减低不良反应,一线治疗疗效更加稳固。但是SCLC的治疗难点在于二线治疗。目前没有太好的二线治疗的治疗策略。对SCLC,无论是基因组还是蛋白组都知之甚少,目前还没有开发到可利用的驱动基因。今年随着对SCLC的认识,在治疗上有一定的突破,在美国临床肿瘤年会上,也报道了神经内分泌肿瘤类似于干细胞的生物特征,新的抗体偶联药物Rova-T在小细胞肺癌二线治疗中的状况。免疫治疗的联合应用在SCLC二线治疗中的结果也不错,而且免疫治疗有效可以延长二线治疗的缓解期。对于SCLC的免疫治疗,目前还没很好的标志物。如何实现在二线治疗的精准化,也需要进一步研究。

    支修益教授:从目前全球得到的数据来看,确诊SCLC人群中90%~95%都与吸烟密切有关。胸部CT筛查早癌的过程中,很多SCLC被遗漏了。如何加强早期SCLC的诊断和筛查,也是今后的一个重点。目前对于早期SCLC的CT筛查还没有很成熟的数据和结果。希望联合血液分子标志物,分子病理等多种手段提高诊断、鉴别诊断及评估水平。

    另外一方面二线治疗的选择,从早期的格列卫到SCLC的分子靶向治疗,结果是失败的。目前很多癌症中心,已经把小细胞肺癌纳入到神经内分泌肿瘤的体系去研究,以期发现更多的驱动基因。我们也应该与消化肿瘤的专家共同携手,在神经内分泌肿瘤的框架下去寻找潜在的驱动基因,开发新的分子靶向药物。另外SCLC的治疗周期问题。目前临床经验,4~6周期的化疗是不够的,是否需要维持治疗、巩固治疗或加强治疗来提高疗效。另外如何选择预防性的颅脑放射、如何结合免疫治疗等都有很大的研究空间。中国的回顾性数据表明,局限性的NSCLC,N1的病人外科手术治疗效果较好,但仍需要多学科合作,进行前瞻性研究。   

    胡毅教授:随着欧美国家控烟,SCLC在欧美国家发病率慢慢下降。但我国家却是在不断上升,这与控烟及环境因素密切相关。因为SCLC的发病与烟尘密切相关,疾病的预防也很重要。   

    杨帆教授:SCLC的临床困境主要源于我们对其分子生物学、分子遗传学的了解还不够。但抗体偶联药物Rova-T的出现、免疫治疗的出现、精准放疗等使SCLC的治疗看到了曙光。同时将NSCLC领域得到的认识及经验应用于SCLC领域,让它作为神经内分泌肿瘤的一部分,在未来的靶向治疗、放疗、联合免疫治疗中取得新的突破,为病人带来新的希望。


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